2019国际艾滋病协会年会 | 临床试验最新进展

艾滋病病毒（HIV）于1981年首次发现，此后开始肆虐人间，让人们一度谈“艾”色变。但随着科学研究的深入，以及制药企业的不断努力，曾经让人闻风丧胆的艾滋病逐渐变成了一种慢性病。

国际艾滋病协会年会（IAS）成立于1988年，是世界上最大的HIV协会组织，会员囊括170多个国家。IAS的宗旨是倡导用行动降低HIV的影响。2019年的IAS于7月21-24日在墨西哥的墨西哥城举行，超过6000人参会。

IAS报导了HIV最前沿的研究进展，包括基础研究和临床研究。在此，我们将分享六项临床研究口头报告。这些最新药物和治疗进展为我们进一步治疗或治愈艾滋病提供了依据和希望，奠定了抗“艾”基础。

Raltegravir vs. efavirenz

Raltegravir和efavirenz都是针对HIV的抗病毒药物。在HIV1感染的肺结核患者中，建议使用双倍剂量的Raltegravir。先前的二期研究显示，标准的400 mg和800 mg raltegravir或efavirenz治疗方案的疗效相似。该研究目的是评估在HIV1感染的肺结核患者中，400 mg raltegravir对标efavirenz治疗的非劣性。

ANRS 12300 Reflate TB2是一项在巴西、科特迪瓦、法国、莫桑比克和越南进行的开放标签、三期随机试验。

年龄≥18岁、接受标准肺结核治疗2-8周的未接受过抗病毒治疗（ART）的HIV1感染患者随机（1:1）接受raltegravir 400 mg或efavirenz 600 mg治疗，两组均联合300 mg/300 mg TDF/3TC治疗。

主要终点是48周病毒学成功的患者比例，定义为使用FDA snapshot算法分配治疗时HIV-RNA≤50 cp/ml。预先设定的非劣性界限为12%。

从2015年9月到2018年1月，460名患者被随机分为两组：分别有201名患者（87%）和203名患者（88%）完成了efavirenz（EFV）和raltegravir （RAL）组的随访。

中位年龄35岁（29-43），女性占40%，中位体重指数19.1 kg/m2（17.5-21.0），中位CD4 102细胞/μl（38-239），中位HIV-RNA为5.5 log（5.0-5.8），308（68%）患者经细菌学证实患有肺结核。

在miTT人群中，病毒学成功情况为：在24周（肺结核治疗结束）时，raltegravir组为134/228（59%），efavirenz组为135/227（59%）；48周时，raltegravir组为139/228（61%），efavirenz组为150/227（66%）。

48周时，raltegravir组和efavirenz组的差异为-5.1%（95%CI: -13.9-+3.7），因此不符合非劣效性标准。

62（27%）和77（33%）例患者在raltegravir和efavirenz组分别出现3-4级不良事件（p =0.1），包括11（5%）和13（6%）IRIS（p=0.7）。Raltegravir组12名（5%）和efavirenz组14名（6%）患者死亡（logrank p=0.7）【1】。

总之，在第48周时，与efavirenz相比，400 mg raltegravir的非劣性没有得到证实。Raltegravir联合结核病治疗仍然是一个安全的选择。

新型HIV1附着抑制剂fostemsavir

BRIGHTE是一项正在进行的三期研究，评估fostemsavir（FTR）在经历重度治疗（HTE）的多药耐药HIV-1患者中的作用，这些患者无法形成有效的ARV方案。

FTR是一种代谢为temsavir（TMR）的前药，是一种一类研究性附着抑制剂，它直接结合到HIV-1 gp120，阻止T细胞和其他宿主免疫细胞上CD4受体的初始附着，从而阻止感染。

参与者被分配到随机或非随机队列（下图）。之前报导了48周时的结果，本次主要报导96周的结果。

参与者的基线CD4计数中位数为80个细胞/μL（随机组100个细胞/μL；非随机组41个细胞/μL）；86%的人患有艾滋病。

96周时，60%的随机组达到病毒学抑制（从48周增加了6%，下表）；基线CD4<200的随机组平均增加的CD4为205个细胞/μl，其中67%的人群增加到CD4≥200个细胞/μl；56%从<50增加到≥200个细胞/μl。

到96周，非随机组的严重不良事件发生率高于随机组：SAE（48%/34%）、3-4级不良事件（49%/29%）和死亡（16%/4%）。总体而言，38%的患者有SAE；3%的患者与药物有关。7%因AE中止。大多数死亡归因于晚期艾滋病和急性感染的并发症【2】。

含fostemsavir的治疗方案在96周内总体耐受性良好，没有新的安全信号，很少有与不良事件相关的停药。在这一难以治疗的人群中，病毒学和免疫反应继续改善。BRIGHTE的研究结果支持FTR作为一种潜在的重要治疗选择继续发展，以治疗具有多药耐药性的HIV患者。

Cabotegravir + rilpivirine联合治疗

虽然艾滋病治疗上了一个台阶，仍需要新的HIV治疗模式来提高依从性和患者选择。ATLAS是一开放标签的三期临床试验，招募的患者在第48周转变为每月长效（LA）Cabotegravir (CAB) + Rilpivirine (RPV)治疗，与当前ART（CAR）相比显示出非劣性。

这项报告是对改为每月一次的LA方案的耐受性、健康状况和可接受性进行了计划的二次分析。

病毒抑制超过6个月的受试者随机分组（1：1）到继续接受CAR治疗或转为LA组。LA组接受每日口服CAB+RPV，共4周，以评估每月CAB+RPV注射前的耐受性。

次要终点包括治疗满意度（HIV治疗满意度问卷）、治疗可接受性（接受的范围）和健康状况（SF-12）。仅在LA组中评估注射的耐受性和可接受性（pin）。

616名受试者随机接受治疗。中位年龄为42岁，接受过平均5.4年的治疗；203名为女性（33%）。与CAR组相比，LA组受试者在第44周的治疗满意度较基线组有更大改善（平均值+6.12 vs+0.44；p<0.001），在第48周的治疗接受度也更高（平均值+13.7 vs+3.0；p<0.001）。

总的来说，LA和CAR组分别94%和66%的受试者“对继续治疗感到满意”。但在第48周，LA和CAR组的健康状况没有差异。尽管有231名（75%）的LA患者出现注射部位疼痛，但86%的患者在48周时报告说，他们的疼痛“完全”或“非常”可以接受【3】。

总之，除了证明CAB+RPV-LA不劣于CAR外，LA组还报告了更高的治疗满意度、更愿意继续治疗以及对治疗的接受度。这些结果表明，对于需要替代日常口服治疗的病毒学抑制的PLHIV患者，每月一次的CAB+RPV-LA可能是一个重要的治疗选择。

普通核心药物治疗失败

病毒载量（VL）≥100000份/ml的患者开始ART不太可能获得病毒学成功。本研究评估了Dolutegravir（DTG）、Elvitegravir（EVG）、Raltegravir（RAL）和Darunavir（DRV）对病毒学失败率（VF）的疗效。

在2013年8月12日至2017年7月31日期间， VLS≥100000份/ml的ART患者开始DTG、EVG、RAL或DRV治疗。

VF的定义如下：（i）术后36周后2个连续的VLS≥200拷贝/ml，或（ii）停药36周后1个VL≥200拷贝/ml，或（iii）36周前病毒经抑制后（VL≤50份/ml）2个连续的VL≥200份/ml，或（iv）36周前病毒经抑制后1个VL≥200份/ml。

总共包括2038例未经治疗ART高VL患者，随后开始DTG（36%），EVG（46%），DRV（16%）或RAL（2%）治疗。中位随访为18.1个月（12.4-28.9）。在基线时，EVG患者与DTG无差异。RAL患者年龄较大，是CD4计数较低的女性患者。

DRV患者差异显著，尤其是在基线特征上与治疗失败风险相关。VF出现在9.2%的DTG、13.2%的EVG、18.4%的RAL和18.8%的DRV治疗中（下表）。与DTG相比，调整后的VF危险比：EVG1.46（95%CI:1.05，2.03），DRV 2.24（1.50，3.34），RAL 4.13（1.85，9.24）【4】。

总而言之，与EVG、RAL和DRV治疗相比，DTG治疗的病毒载量高的患者发生VF的可能性显著降低。

从DTG到B/F/TAF

包含bictegravir, emtricitabine和tenofovir alafenamide（B/F/TAF）的复方片剂是HIV1的指导推荐用药。该研究评估接受DTG+F/TAF或F/TDF治疗的患者转为B/F/TAF治疗的安全性和有效性。

在这项三期的双盲研究中，采用DTG加F/TAF或F/TDF的成人患者随机（1:1）切换至B/F/TAF或继续DTG+F/TAF治疗，每日一次，使用匹配的安慰剂。

主要终点是第48周HIV-1RNA≥50 c/ml的比例（根据FDA snapshot）。非劣性通过95%置信区间（CI）评估，置信区间为4%。次要终点是HIV-1 RNA<50 c/ml的比例和48周时CD4计数与基线相比的变化。通过AE和实验室结果评估安全性。

565名受试者接受随机/治疗（B/F/TAF n=284，DTG+F/TAF n=281）：14%女性，23%黑人，中位年龄51岁（范围20-79），24%对NRTIs有抵抗力，包括5% K65R或≥3% TAMS，14%有无M184V/I突变或其他。

48周时，B/F/TAF和DTG+F/TAF的HIV-1 RNA≥50 c/ml比例分别为0.4%和1.1%，，显示出非劣性。没有治疗引起的耐药性。在48周时，没有一个抗NRTI受试者的HIV-1RNA≥50 c/ml。

总的来说，B/F/TAF组93%和DTG+F/TAF组91%的患者的HIV-1RNA≤50 c/ml。各组间CD4的变化相似（p=0.23）。最常见的AE是鼻咽炎、腹泻和上呼吸道感染。每组中有6例（2%）因AE而停用研究药物【5】。

总之，在48周时，转换为B/F/TAF治疗不劣于DTG+F/TAF，两组的病毒学抑制率都很高。B/F/TAF是一个有效的选择，对病毒学上被DTG+F/TDF或F/TAF抑制的人，有或没有包括M184V、K65R和TAMS的NRTI耐药突变。

B/F/TAF女性中长效研究

固定剂量联合B/F/TAF是HIV-1治疗的推荐方案。这项研究报告了一项三期临床96周的结果，评估了在全球分布的女性队列中转换为B/F/TAF的情况。48周的主要结果显示非性病毒学反应、良好的耐受性和无突发耐药性。

这是一项多中心、开放标签的随机试验，在基线方案（E/C/F/TAF、E/C/T/TDF或atazanavir+ritonavir+F/TDF）中病毒被抑制（HIV-1 RNA<50拷贝/ml）的HIV感染妇女被分配（1:1）到B/F/TAF（50/200/25 mg）或停留在基线方案（SBR）。

在第48周，SBR组的妇女转为B/F/TAF组；所有参与者接受B/F/TAF至第96周。次要疗效终点包括96周时（在整个研究期间为B/F/TAF）和48周时（在48周后转为B/F/TAF）血浆HIV-1 RNA≥50拷贝/ml的比例。

来自多米尼加共和国、俄罗斯联邦、泰国、乌干达和美国的470名妇女在随机阶段接受治疗（234 B/F/TAF，236 SBR）；231名妇女继续接受B/F/TAF治疗，228名妇女在SBR组转为B/F/TAF治疗。

在96周时，在整个研究期间接受B/F/TAF治疗的妇女中，病毒学抑制维持在99.5%（95% CI 97.4%-100.0%），在48周时转为B/F/TAF治疗的妇女中，病毒学抑制维持在98.5%（95% CI 95.5%-99.7%）。

接受B/F/TAF治疗的患者没有出现治疗引起的耐药性。平均治疗为76.6周时，B/F/TAF耐受性良好，3级或4级不良事件（6.7%）、治疗相关不良事件（5.8%）或严重不良事件（5.2%）的频率较低。

一名在延长期接受B/F/TAF治疗的受试者因药物相关不良事件（2级ALT、AST和GGT升高）中止治疗。3级或4级实验室异常发生率为22.1%，大多数为与月经相关的尿红细胞【6】。

总之，B/F/TAF在96周内安全且耐受性良好。转为B/F/TAF的女性患者保持了高水平的病毒学抑制而没有出现耐药性。该分析支持在其他B/F/TAF研究中观察到的有效性和安全性，并提供了有关艾滋病毒感染女性的安全性、耐受性和有效性的重要长期数据。

小结

虽然各种抗艾滋病药物已经能很好地控制疾病的发展，但患者的依从性和耐受性也是考虑重点。其中的两项非劣性比较就是为患者提供更易接受的方式。不过，raltegravir对标efavirenz的非劣性并没有显示出来。但CAB联合RPV的每月一次给药不仅体现了非劣性，也是表现出更高的治疗满意度，是一个重要的治疗选择。

新型HIV1附着抑制剂fostemsavir是解决多药耐药的可能选择；而对四种药物失败率的研究能为患者精准地选择治疗方式。最后B/F/TAF的两项研究不仅体现出对标其他疗法的非劣性，而且在女性患者中展现的良好安全性和有效性。所有这些新药物或疗法为治疗HIV病人提供了更好的依从性和有效性。

参考文献：

【1】N. De Castro, O.Marcy, C. Chazallon, E. Messou, S. Eholié, N. Bhatt, C. Khosa, D. Laureillard,G. Do Chau, V. Veloso, C. Delaugerre, X. Anglaret, J.-M. Molina, B. Grinsztejn.Virologic efficacy of raltegravir vs. efavirenz-based antiretroviral treatmentin HIV1-infected adults with tuberculosis: W48 results of the ANRS 12300Reflate TB2 trial.

【2】M. Lataillade,J. Lalezari, J. Aberg, J.-M. Molina, M. Kozal, P. Cahn, M. Thompson, R. Diaz,A. Castagna, M. Gummel, M. Gartland, A. Pierce, P. Ackerman, C. Llamoso. Week96 safety and efficacy of the novel HIV-1 attachment inhibitor prodrugfostemsavir in heavily treatment-experienced participants infected with multi-drugresistant HIV-1 (BRIGHTE study).

【3】M. Murray, A.Antela, A. Mills, V. Chounta, J. Huang, H. Jaeger, M.-A. Khuong-Josses, K.Hudson, W. Spreen, P. Williams, D. Margolis. Patient views on long acting HIVtreatment: Cabotegravir + rilpivirine as maintenance therapy (ATLAS 48 weekresults).

【4】A.M. Mills, K.L.Schulman, J.S. Fusco, M.B. Wohlfeiler, J. Priest, A. Oglesby, L. Brunet, P.Lackey, G.P. Fusco. Virologic failure In ART-naive HIV patients with highpre-therapy viral load burden initiating on common core agents.

【5】P.E. Sax, J.Rockstroh, A. Luetkemeyer, Y. Yasdanpanah, D. Ward, B. Trottier, A. Rieger, H.Liu, R. Acosta, S.E. Collins, D. Brainard, H. Martin. Switching to asingle-tablet regimen bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide(B/F/TAF) from dolutegravir (DTG) plus emtricitabine and either tenofoviralafenamide or tenofovir disoproxil fumarate (F/TAF or F/TDF).

【6】C. Kityo, D. Hagins, E. Koenig, A. Avihingsanon, P. Chetchotisakd, K. Supparatpinyo, N. Gankina, V. Pokrovsky, E. Voronin, J.L. Stephens, E. Dejesus, H. Wang, R. Acosta, D. Brainard, H. Martin, T. Makadzange. Longer-term (96-week) efficacy and safety of switching to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) in women.

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