2019国际恶性淋巴瘤会议 | 新抗体药的最新进展

国际恶性淋巴瘤会议ICML (International Conference on Malignant Lymphoma)是美国血液疾病协会（ASH）外另一重大淋巴瘤盛会，每两年举行一次。淋巴瘤治疗，特别是恶性淋巴瘤（ML），抗体药扮演着不可或缺的角色。但难治/复发性疾病依旧存在巨大的未满足临床需求，这就需要更深挖掘致病机理。因此，开发新的抗体药物能部分解决这些问题。那么，我们就来分享今年ICML中关于新型抗体药的在淋巴瘤中的进展。

抗CD47抗体HU5F9-G4

Hu5F9-G4（5F9）是针对CD47的一类IgG4抗体，也是巨噬细胞免疫检查点，当巨噬细胞吞噬肿瘤细胞时，会发出“别吃我”的信号。临床前，5F9与利妥昔单抗协同作用，通过增强抗体依赖性细胞吞噬作用来消除淋巴瘤。

5F9+利妥昔单抗在复发/难治性（r/r）DLBCL和FL患者（利妥昔单抗耐药）1b期剂量爬坡试验中具有令人鼓舞的安全性/有效性。这项研究报告了该1b期队列的长期随访和初步二期数据。

二期试验入选标准：1）DLBCL：原发性难治性或r/r≥2次既往治疗，不符合CAR-T治疗；2）惰性淋巴瘤（FL/MZL）r/r≥2次既往治疗。

5F9启动剂量用于缓解靶向贫血；随后每周或每两周维持剂量。根据1b期的潜在剂量反应，通过利妥昔单抗检测5F9维持剂量为30和45 mg/kg。

100名患者（63名DLBCL，35名FL，2名MZL）在一个1b和一个二期队列中分别接受了治疗。中位年龄（范围）为66岁（21-88），有3种中位既往治疗（范围1-10）。84%的患者对利妥昔单抗不敏感，72%的患者对最后一次治疗不敏感。

5F9+利妥昔单抗在5F9剂量高达45 mg/kg时耐受性良好，未达到最大耐受剂量或明显的剂量依赖性毒性。

在10%以上的患者中治疗相关的不良事件（TRAEs）包括输液反应（38%）、头痛（34%）、寒战（30%）、疲劳（30%）、贫血（27%）、恶心（24%）、发热（23%）、呕吐（13%）和背痛（11%）。

大多数为1/2级，7%或更低的为3/4级，除了3级贫血（15%），这是一种预期的短暂的第一剂量效应。只有4%的患者由于TRAES停止接受治疗。

截至2019年2月，对于10-30 mg/kg（n=22）剂量的1b期患者，在12个月（DLBCL）和18个月（FL）的中位随访中，没有达到反应的中位持续时间（DLBCL范围：2.4-20个月以上；FL范围：6.2-22.6个月以上），包括一些持续20个月以上的CR。

在100名患者中，75名患者可进行疗效评估，8名患者未进行疗效评估，17名患者尚待进行首次评估。从1b期+2期疗效评估患者（n=75）收集的数据显示，客观缓解率（ORR）和CR率分别为49%和21%。

在惰性淋巴瘤（28例FL，1 例MZL）中，ORR和CR率分别为66%和24%。DLBCL组（n=46）的ORR/CR率为39/20%。有响应的患者的平均反应时间为1.8个月。30 mg/kg 5F9（n=59）治疗的患者的ORR为47%，45 mg/kg治疗的患者的ORR为71%（n=7）【1】。

总之，5F9+利妥昔单抗是一种新型免疫疗法，可阻断关键巨噬细胞/癌症检查点。它具有良好的耐受性，在重度预治疗的DLBCL和惰性淋巴瘤患者中观察到快速和持久的反应。二期注册正在进行中（NCT02953509）。

CD3ⅹCD20双特异性抗体REGN1979

REGN1979（R1979）是一种抗CD20 x抗CD3双特异性IgG4抗体。之前已经报告了先前接受抗CD20抗体治疗的r/r NHL患者中R1979的一期试验的最新结果。

该研究的主要终点是确定安全性、耐受性和发生剂量限制性毒性（DLT）。其他终点包括评估抗肿瘤活性、药代动力学（PK）和药效学。

入组的患者必须是在接受抗CD20抗体治疗前接受过超过一次治疗。治疗包括前12周每周静脉注射R1979，随后每2周注射一次，注射12次（总共36周）。

截至2018年12月6日，71例患者（39例DLBCL、17例1-3a级FL、其他15例包括MCL、MZL、3b级FL、未知/未分级FL和WM）接受了0.03–80 mg R1979治疗，中位剂量数为9（1-24）。10例仍在治疗，15例完成治疗，46例提前中止治疗（29例由于疾病进展）。

没有患者发生DLT。最常见的治疗突发性不良事件（AE）有发热（n=56）、寒战（n=38）、CRS（n=37，4例超过3级）。通过优化用药，即使增加了R1979的剂量，CRS症状的严重性也有所下降。

最常见的超过3级 AE为中性粒细胞/中性粒细胞减少（n=14），淋巴细胞减少（n=14），贫血（n=12）。无癫痫和/或脑病报告。无神经事件需要治疗终止。

因不良事件停药4例：3级溶血；3级疲劳；3级肺炎；和3级颈部脓肿（各1例）。研究中9例患者死亡：PD（n=6）、胃穿孔（n=1）、心脏骤停（n=1）、肺部感染（n=1）。

剂量≥5 mg的R1979治疗1–3a级r/r FL【ORR:100%（10/10；8/10 CR；2/10 PR）】显示出显著的疗效，而随着剂量的进一步增加，在DLBCL患者（和其他B-NHL亚型）中观察到疗效的增加。

在r/r DLBCL患者中，2/11（18%）的患者在5-12 mg剂量范围内有反应，6/11（55%）在18-40 mg剂量范围内有反应，2/2（100%）在80 mg剂量范围内有反应，后两者均为CR。观察到血清细胞因子水平随剂量升高；然而，与临床疗效没有相关性。

对恶性淋巴结组织的免疫组织学分析表明，高表达和低表达CD20的患者均具有临床疗效。在应答者中发现复发，CD20表达维持或丢失，提示抗原依赖和独立的疾病逃逸机制【2】。

总之，在r/r B-NHL患者中，R1979的耐受性良好。未观察到DLT和明显的神经毒性。在FL中ORR达到100%，极具说服力。剂量增加也能使耐药肿瘤如DLBCL获益。基于这些结果，针对r/r B-NHL的二期临床正在计划中。

CD20-TCB双特异抗体RG6026

CD20-TCB（RG6026）是一种与T细胞结合的双特异性抗体，具有新颖的“2:1”分子形式，与其他抗CD20抗体相比，其临床前表现出更强的CD20抗原亲和力；与其他CD20-CD3双特异性抗体相比其疗效更佳。

NP30179是一项正在进行的多中心I期剂量爬坡试验，研究CD20-TCB的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、生物标志物和抗肿瘤活性。

患者接受递增剂量的CD20-TCB静脉输注，通过Bayesian CRM方法指导药物剂量实施。为了降低CRS的风险，在CD20-TCB前7天给予单剂量的obinutuzumab单抗作为预处理，以去除外周血和正常组织中的B细胞。报告了600μg及以上临床相关剂量的最新数据。

截至2019年2月13日，通过每两周一次（Q2W）或每三周一次（Q3W），共有87例患者接受了600μg至25 mg的CD20-TCB剂量，包括侵袭性r/r NHL（DLBCL/PMBCL/trFL/richter's转化淋巴瘤；n=79）和r/r FL（n=8）。

中位年龄为61岁（22-84岁），既往治疗的中位次数为3（1-13），86%的患者对既往治疗不敏感。45例患者出现CRS，其中一级23%、二级24%、三级3%、四级1%。3/8患者在最高剂量组（25 mg）>G3 CRS发生在第一个治疗周期，从而防止剂量进一步增加。

25mg队列中的一名患者在严重CRS发作后死于上消化道出血。所有其他的CRS事件都是可以控制和解决的，在第2周期，患者在相同的剂量下无延迟地再次接受治疗，只发现一个额外的一级CRS事件。

在可评价疗效的患者（n=84）中，研究者评估的NHL（n=76）的ORR和CR率分别为46%和29%，而FL（n=8）的ORR和CR率分别为63%和50%。在最高剂量组（10-25 mg）中，NHL（n=38）的ORR和CR率分别为55%和37%，表明存在剂量-反应关系。

CR通常在第一次或第二次反应评估（第3或第6治疗周期）时达到，不过在4个NHL 患者中，在第12周期观察到从PR或SD到CR的晚期转化。一名FL患者最初以15μg剂量给药，但病情有所进展，随后以10 mg的剂量达到CR。

在平均随访3.8个月后，除了2例CR患者外，其他患者仍在治疗中。药物响应在所有NHL亚型中和诸如疾病负担、既往治疗次数和既往治疗复发等预后因素中观察到。

CD20-TCB暴露和受体占有率在整个研究剂量范围内呈剂量依赖性增加。未发现抗药性抗体。外周血和肿瘤活检中T细胞的快速持续激活证实了其作用模式【3】。

总而言之，CD20-TCB是一种新的2:1形式的T细胞结合双特异性抗体，在重度预处理的NHL中表现出很好的临床活性。

抗CD19 ADC Lonca

DLBCL约占NHL的三分之一，并表达B细胞标志物CD19。Loncastuximab tesirine（Lonca）包含一种人源化抗CD19抗体，该抗体与一种有效的pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素结合。

对r/r B-NHL患者（进行的首次人体研究表明，r/r DLBCL患者在剂量大于或等于120μg/kg时，单药抗肿瘤活性和可管理毒性均良好。在此，我们进行了r/r DLBCL反应的亚组分析。

在一期临床研究（NCT02669017）中，纳入了年龄≥18岁、具有r/r B-NHL的患者。在接受DLBCL≥120μg/kg Lonca治疗的患者中，对TEAE、按人口统计学和临床特征划分的ORR和对先前治疗有反应的持续时间（DOR）进行分析。

截至数据截止日期（2018年10月16日），129名患有DLBCL的患者接受了大于120μg/kg的Lonca；129名和127名患者分别接受了安全性和有效性评估。

最常见的TEAE包括疲劳（42.6%）、周围水肿（34.1%）和恶心（34.1%）。最常见的≥3级TEAE为血液学异常（38.0%中性粒细胞计数下降；27.1%血小板计数下降；11.6%贫血）和丙种球蛋白转移酶升高（20.2%）。

DLBCL患者的ORR为43.3%。老年患者的ORR高于年轻患者（≥75岁：59.1%；65-74岁：52.8%；65岁以下：33.3%）。有转化疾病患者的ORR高于新发DLBCL患者（54.8% vs 39.6%）。

对一线治疗有反应的患者的ORR比原发性难治性患者高（53.1% vs 23.1%），最近治疗有反应的患者的ORR也比难治性患者高（59.1% vs 35.1%）。

原发性难治性患者的DOR中位数比复发性患者长（7.03 vs 4.11个月；下图），而近期治疗的难治性患者DOR与复发性患者的DOR中位数相当（4.11 vs 4.80个月）【4】。

总之，在r/r DLBCL患者中，剂量≥120μg/kg的Lonca具有显著的抗肿瘤活性。在亚组分析中，老年患者和患有转化或原发性难治性疾病的患者有特别不错的反应。

抗CD25 ADC Cami

Camidanlumab (cami)是一种人源化抗CD25抗体，结合了一种有效的pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素，在一项针对重度霍奇金淋巴瘤（HL）患者的一期试验（NCT0243235）中具有良好的抗癌活性。

Cami的免疫作用模式可能与检查点抑制剂具有协同效应，并可能是本试验观察到的自身免疫毒性的基础，如Guillain-Barr_综合征（GBS）/神经根病变。本文报告了亚组分析，以确定抗肿瘤活性、安全性和PK暴露反应关系的临床决定因素。年龄≥18岁的r/r HL患者每3周接受5-300μg/kg的Cami治疗，包括30和45μg/kg的扩展剂量。采用描述性统计对反应和TEAE进行分析。

血清中结合抗体的峰（Cmax）和平均（Cavg）浓度采用人群PK模型进行测定，并应用logistic回归分析关联客观响应。

研究人群的ORR为73.1%，45μg/kg时为86.5%（n=37；CR为43.2%）。值得注意的是，3位患者在永久性治疗中断后从PR到CR。

在PK模型中，观察到患者典型的Cmax与客观反应显著相关（p=3.273 x 10–8；下图）。对最近一次治疗有反应的患者，Cami反应的平均预测概率为0.84，而对难治性患者，则为0.70。

先前不同免疫检查点抑制剂治疗的患者的自身免疫和神经TEAE情况相似。报告的5例GBS/神经根病变与之前的免疫检查点抑制剂无关。后续将提供最新结果，包括正在进行的30μg/kg队列的反应数据【5】。

在PK模型中，复发与难治性患者之间的Cami反应存在差异，但所有亚组的反应率都很高，表明在r/r HL人群中有很强的抗肿瘤活性。近期经免疫检查点抑制剂治疗，且<4次既往治疗的三期HL患者的ORR有增加的趋势。

近期经历免疫检查点抑制剂治疗的患者中的ORR增加可能提示Cami与既往免疫检查点抑制剂之间可能存在免疫相互作用，但似乎并未增加自身免疫和神经系统的TEAE。

小结

从本次收录的5篇报告看来，新抗原抗体、双特异性抗体和ADC已成为最近抗体药物研发的热点。新抗原抗体展现出新的抗癌机制，有助于新靶点的开发。双特异性抗体有助于免疫细胞对肿瘤细胞的精准打击，提高攻击效率，减少副作用。ADC在肿瘤抗体正确指引下，给肿瘤细胞精准“投毒”。这些新型抗体的开发，提高了难治/复发型淋巴瘤的生存率，给患者带来了希望！

参考文献：

文章版权归【美柏医健】所有

欢迎转发，转载请参照“转载须知”

投稿或应聘，请将稿件和简历发送到

[email protected]

​2019国际恶性淋巴瘤会议 | 新抗体药的最新进展

2019国际恶性淋巴瘤会议 | 新抗体药的最新进展