罕见病虽然在人群中发病率低，但却不是“默默无闻”。在7000多种罕见病中，因为“明星效应”，有些罕见病已经慢慢为人所知。这篇文章我们将再访这些最有知名度的罕见病。
文/沁子，任晓远
编/Ginger

1
血友病/皇家病
大部分的罕见病都是遗传性疾病，并在年幼时即可发病。历史上最著名的罕见病非血友病莫属，因为血友病最初被冠以“皇家病”自带了名人贵族光圈。
血友病是一组先天性凝血因子缺乏，以致凝血活酶生成障碍的出血性疾病，是X染色体隐性遗传病。号称“欧洲皇室的祖母”的维多利亚女王便是著名的缺陷基因的携带者。
从家谱中不难看出，维多利亚女王共有9个子女，其中两个女儿都不幸携带了血友病基因，一个儿子也是血友病患者，后代中也出现了数名患者及基因携带者，很多婴幼儿时期便夭折了。维多利亚女王在给女儿的信中也惋惜地提到，家族中需要更强大的血液。
一个多世纪过去了，科学家们仍在不懈努力着寻找治疗血友病的良药，除了传统的凝血因子替代疗法，新型的病毒载体可帮助患者将编码缺失因子的基因递送至肝细胞核，改变内源基因已达到治疗目的。
随着新型疗法的出现，血友病的药物市场也在随之发生转变。根据Evaluate Pharma的统计数据，全球血友病药物市场规模约100亿美元，年增长率约7%。预计到2025年，全球市场年销售额能够突破130亿美元，中国将是未来战略布局的重要组成部分。
PS.细观维多利亚女王的家谱，唯一的那支毫发无损的就是现在超长待机的伊丽莎白二世女王，而她的家族最终如愿以偿地迎来了“拥有深色头发和眼睛的更强大血液”。


2
脊髓性肌萎缩（SMA）
物理学家霍金的伟大之处，除却他对于量子力学的贡献，更让世人了解了关于渐冻人的疾病知识。下面要谈到的脊髓性肌萎缩，有着与霍金罹患的肌萎缩侧索硬化（ALS）极其相似的临床症状，因此经常被混淆。
脊髓性肌萎缩（SMA）是脊髓前角细胞变性的一种遗传性疾病，新生儿SMA发病率为1/6000~1/10000，属于罕见病，但其致死性居常染色体遗传病第二位，仅次于囊性纤维化， 因此也是孤儿药热点的必争之地。
SMA是由运动神经元存活基因（SMN）的变异所致，所以几乎所有治疗切入点也都围绕着如何增强SMN。目前主要在研药物包括基因治疗、反义寡核苷酸药物(ASOs)、小分子药物和一些辅助性治疗方式 (干细胞、肌肉增强治疗、神经保护治疗)等。
2016年12月23日FDA批准了全球首个也是唯一治疗SMA的药物Spinraza，该药物由美国Biogen生物技术公司和Ionis制药公司联合开发。这无疑是脊髓性肌萎缩症治疗历史上的一项重大突破，然而动辄几十万美元的高昂治疗费用，给患者家庭和社会都造成了巨大的经济负担。
此后不到一年，由美国国家儿童医院、俄亥俄州立大学和美国AveXis公司联合开发的腺病毒载体基因疗法scAAV9-SMN1，因其只需要一次注射，治疗费用大幅降低而备受瞩目，为SMA药物市场带来革命性的突破。尽管其仍处于III期临床试验阶段，但就其已公布的数据来看，前景还是比较令人期待的。

3
镰状红细胞病
生病也会因祸得福吗？虽然听起来有些荒唐，但答案却是肯定的——比如镰状红细胞病。
镰状红细胞病（SCD）是常染色体显性遗传病，顾名思义，镰状红细胞是一种病态、变形的镰刀样细胞。 这是由于红细胞的主要成分是血红蛋白S（HbS），相当于建筑的主体钢架，而镰状红细胞的钢筋先天是歪的——异常血红蛋白，这种异常的血红蛋白会使红细胞由正常的双凹圆盘变形为镰刀状。
SCD多见于非洲、美洲黑色人种；其次见于希腊、土耳其、印度等民族或有上述血统的混血儿；世界范围内以热带非洲黑色人种发病率最高，严重地危害当地儿童的健康。
SCD为什么会有如此明显的地域分布特点呢？这是由于HbS杂合子对恶性疟疾具有保护性，加速单核吞噬系统将镰状细胞连同疟原虫一起清除，提高对疟疾的抵抗能力，使HbS杂合子患者得以生存。这也就回答了本文开头的问题，镰状红细胞病杂合子患者因祸得福，免受疟疾折磨。
然而，镰状红细胞病患者还是饱受多项健康问题的困扰，例如突发的疼痛（镰刀型贫血危机，sickle-cell crisis）、贫血、细菌感染与中风等。因此，针对性的药物和疗法拥有着大量的潜在市场，尤其是近年来捷报频频：2017年7月7日，Emmaus开发的口服药物pharmaceutical-grade l-glutamine (PGLG) 获FDA批准上市，成为近20年来首个获批的SCD新药。
2018年初Global Blood Therapeutics（GBT）宣布，FDA为SCD新药voxelotor（以前称为GBT440）颁发了突破性疗法认定。Voxelotor作为正在开发的SCD缓解疗法，已获得了欧洲药品管理局（EMA）的优先药物资格，也是首个获得突破性疗法认定的治疗SCD在研新药。

4
先天性早衰症
我们生而向死，有些人却逆流而上。
——本杰明·巴顿奇事
《本杰明·巴顿奇事》是一部奇幻电影，影片中布拉德·皮特饰演的主人公的一生是返老还童的过程，这个病症便是先天性早衰症的文学版。
早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome，HGPS），简称早衰症，是一种极端罕见的先天遗传性疾病，患者身体的老化过程十分快速，而罹患此病孩童的年龄很少超过13岁，最终因严重动脉硬化而导致心肌梗死而死亡。大约每八百万个新生儿之中有一位会的此不幸。
HGPS是由LMNA基因的突变引起的，到目前为止，对于HGPS还没有有效的治疗方法，仅仅是针对并发症（特别是心血管疾病）加以管理。一直以来这种罕见的疾病被认为无法治愈，令科学家们束手无策。谁知无心插柳，默沙东一个研发失败的抗癌药lonafarnib被发现竟然可以缓解早衰症中的心血管问题。
临床试验由美国儿童早衰症研究基金会在2007推进启动，克服了招募人数不足等种种困难，Lonafarnib最终成为首个被证实能为早衰症患者带来生存益处的临床试验，该研究的具体结果发表在了2018年4月的《JAMA》上。
我国在早衰症的治疗上也不断积极尝试，2016年，14岁早衰症女孩桐桐成为了全球首位接受胎盘间充质干细胞治疗的患者。足见干细胞在罕见病领域具有十分广阔的应用前景，已被广泛应用至多种疾病的临床研究中。
▲ 图片来源：早衰症研究基金会
截止2017年12月，世界上所有的已知健在的144名罹患早衰症的儿童。
我希望你有时能驻足于这个令你感到惊叹的世界，体会你从未有过的感觉。我希望你能见到其他与你观点不同的人们。我希望你能有一个值得自豪的人生。如果你想象的生活不一样，我希望你能有勇气重新启程。
——本杰明·巴顿奇事

5
结言
除了这些出镜率较高的罕见病，接下来的文章会进一步介绍其他需要得到公众注意的疾病，请继续关注美柏医健和中国罕见病发展中心重磅推出的罕见病系列专题。
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参考资料：
全球罕见病基因疗法产业图谱（即将上线，敬请关注）
本期作者：沁子
2007年毕业于北京大学医学部，专业为口腔医学，侧重儿童口腔和微生物研究。而后就读于瑞典卡罗林斯卡医学院，从事小分子癌症药物研究。现服务于分子医疗诊断工具开发行业。因自己育有一双儿女，对儿童卫生健康极为关注，钟情于了解儿科和母婴健康发展前沿。
本期作者：任晓远
本科毕业于北京大学药学院，于瑞典卡罗林斯卡医学院获得硕士和博士学位。现就职于卡罗林斯卡医学院，从事抗肿瘤和抗生素药物研发相关课题，长期关注医药行业研发动态，同时担任北欧华人创新创业协会秘书长。现任美柏医健研究员。
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