因你珍稀，所以珍惜：走近罕见病

2010年哈里森·福特主演的电影《良医妙药》基于一个真实的故事，讲述了一个父亲为了拯救患有罕见病的儿女，克服重重阻力和时间赛跑，最终研发出治疗庞贝氏病新药的故事。对于绝大多数人，只是屏幕前被感动的观众。然而，全球约有1亿家庭却是饱受7000多种罕见病折磨的主角。

罕见病虽然患病率低，但种类很多，目前已报道7000多种罕见病，而且该数字还在逐年增加。所有病种加起来，据估计全球约有3亿人口罹患各种罕见病。他们就像宇宙中的繁星，人数众多却又倍感孤独。他们中大多数人一出生就背负着严重的基因缺陷，面临着终身用药的宿命，甚至如影随形的死亡的威胁。

文/任晓远，沁子

编/Ginger

罕见病患者：最孤独的群星

罕见病，也称孤儿病，是指那些发病率极低的疾病。但究竟要多“罕见”才能称得上罕见病，全球并没有统一的标准。

世卫组织的定义为发病率低于总人口的0.65‰ 到1‰ 的疾病，美国则定义患病人数低于20万或者患病率第一1/1500的疾病。有些疾病极端罕见，比如以下五种疾病被认为是世界上最罕见的疾病：

5. 早年衰老症候群（Hutchinson-Gilford Progeria syndrome）：早衰症是一种极端罕见的先天遗传性疾病，其患者身体的老化过程十分快速。一些老年性疾病，可以在5岁的早老症小儿身上出现。例如：高血压病、心绞痛、骨质疏松症，甚至发生中风等。而罹患此病孩童的年龄很少超过13岁，目前世界上只有一名早老症病人活到26岁。患病率为1/8,000,000。

4. Wolman病（Wolman disease）：由两位以色列医生在1956年首先发现并描述，属极端罕见的常染色体隐形遗传病，患者由于基因突变导致脂肪代谢异常。大量的胆固醇和三酰甘油无法被正常谁结，从而聚集沉淀在细胞内，引起多种器官的坏死衰竭。目前此病全球范围内仅报道50例左右。

3. 正铁血红蛋白血症（Methemoglobinemia）：也被熟知为蓝血人病。因血液中异常的出现过多不能带氧的正铁血红蛋白导致身体出现缺氧变蓝症状，以呼吸困难、皮肤变紫蓝色为主要表现。因基因突变导致的原发性蓝血人病只在19世纪美国肯塔基州的一个家族里遗传，患者人数低于50人。

2. Fields病（Fields’ disease）：一种导致肌肉降解的神经肌肉疾病，患者4岁时开始出现行走困难，无法控制的抖动等症状，病因不明。此病目前只在威尔士一对儿Fields姓的双胞胎中发现，全球仅两例。

1. RPI缺乏症（RPI deficiency）：核糖-5-磷酸异构酶缺乏症，核糖-5-磷酸异构酶基因突变造成，引起一些列的中枢神经系统症状，包括视神经萎缩，癫痫，共济失调等症状。全球仅有一位患者。

我国一直没有数字上的明确定义罕见病。2018年5月，国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局等5部门联合发布了《第一批罕见病名录》，首批共纳入121种罕见病，有望推动罕见病科学研究和药物研发。

孤儿药研发：已走出至暗时刻

一直以来，孤儿药因为市场较小，研发风险高等因素受到制药企业的冷落，罕见病患者常常面临无旧药可用，无新药可盼的尴尬局面。1983年，美国FDA颁布《孤儿药法案》，通过一系列优惠政策促进孤儿药的研发。而在此之前，市场上仅有38种针对罕见病的药物。此后，各国纷纷效仿，如日本和欧盟也出台了类似的激励措施。罕见病的研究案例和治疗相比过去也不再罕见，突破性成果不断带来新曙光，给治疗罕见病带来了很大的启发。随着精准施药趋势的发展，对罕见病探索的不断深入以及相关药物的研发，药品开发商的收益，如市场独有权等，正使得孤儿药的需求和价格都不断节节攀升。

▲ 美国FDA历年孤儿药批准数目

2018年上半年FDA批准的20个新药中，有30% 是用于治疗罕见病(下表所示)。

▲ 2018年上半年FDA批准的孤儿药

而在国内，2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，也表示“支持罕见病治疗药品医疗器械研发”，并释放了对罕见病治疗药品医疗器械注册申请人“可提出减免临床试验的申请”等有利政策。

对于罕见病或其他特殊病种，可以在申报临床试验时提出减少临床试验病例数或者免做临床试验的申请。药审中心根据技术审评需要及中国患者实际情况做出是否同意其申请的审评意见。
——食品药品监管总局，2017年12月21日

而就在今年6月，国家药品监督管理局又再次助推孤儿药的研发，这次政策的目的旨在加速海外孤儿药落地中国的进程。报告指出：

“对于境外已上市的防治严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及罕见病药品，进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的，可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于本公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请，符合《药品注册管理办法》及相关文件要求的，可以直接批准进口”。

据统计，截止2017年12月，FDA 获批的孤儿药目前有 195 个在国内已上市，其中有 129 个孤儿药已经纳入了 2017 年医保。

在全球相关机构的关怀下，孤儿药研发已经走出了至暗时刻。

“爆款”孤儿药点燃市场

孤儿药的销售状况日趋向好，甚至有几个“爆款”药物出现在2017年最畅销药物的Top10，比如罗氏的Rituxan和新基的Revlimid均能达到70亿美元的销售额，成为公司最盈利的药物之一。

孤儿药已经渐渐摆脱盈利“落后生”的帽子。孤儿药拥有者也常常使用另一个在策略是将销售最大化：扩大适应症。根据汤森路透（现科睿唯安）分析，15%的孤儿药可用于两种以上的适应症。销量前十的孤儿药，大部分也覆盖了不只一种适应症。下面是IGEA hub预测的2018销量前十的孤儿药：

与此同时，各大全球领先的医药企业看准时机，也在纷纷扩展孤儿药研发管线。辉瑞在2010年开设了罕见疾病研究部门；赛诺菲2011年收购了生物技术公司孤儿药生物先驱之一的公司genzyme；百时美施贵宝2016年收购了瑞典的一家专注研究孤儿药的生物公司Cormorant Pharmaceuticals，交易额高达5亿美元；而今年诺华公司也签署协议，以87亿美元的价格收购AveXis ，一家利用基因疗法来治疗脊髓性肌萎缩的领头羊公司。

结言

近几年，国家出台的一系列药品政策对于孤儿药的支持，这些优惠举措无疑鼓励海外药物快速落地中国，也给国内药企带来更多研发动力，这无疑给罕见病患者带来了福音。基于此，美柏医健携手中国罕见病发展中心推出罕见病系列专题，为罕见病患者发声，让读者对这个特殊的群体有更深的了解。同时也会介绍海外针对罕见病的前沿治疗方案，为国内罕见病患者提供治疗参考。