导语
2018新年的钟声即将敲响。在新的一年即将来临之际，美国FDA也频频传来喜讯，连续三次全体一致通过具有划时代意义的药物进入市场：8月底诺华制药(Novartis)的Kymriah, 10月凯特(Kite)的Yescarta和12月斯巴克医疗(Spark Therapeutics)的Luxturna。
▲美国FDA办公楼
这三个新的药物完全有别于现今的药物。如果说之前的药物是无生命的，那么这三个新药则是饱含生命能量的。
Luxturna是载有健康基因的病毒，来修复RPE65基因缺失或突变造成的遗传性失明。Kymriah和Yescarta则更是可以在体内自我更新、杀伤癌细胞的免疫细胞。它们的疗效让患者看到了治愈的曙光。Kymriah和Yescarta分别对复发性未成年人急性白血病和B细胞淋巴瘤的完全响应率达到了惊人的83%和51%，相比之下标准的化疗治疗却只有10-20%左右。
还在临床研究时就接受Kymriah治疗的小女孩Emily Whitehead，到现在五年都没有在体内检测到癌细胞。RPE65基因问题带来失明的小孩，在接受Luxturna治疗后，如今已可像正常儿童那样开心的上学。
▲Emily Whitehead五年未检测到癌细胞
这一切仿佛就像是FDA在圣诞前给病痛中的患者们的一个圣诞大礼包。然而，这些“圣诞礼物”并非免费，恰恰相反，它们的一次治疗却是天价的昂贵。
Kymriah和Yescarta一次治疗的费用分别是47.5万和37.3万美元，而Luxturna更是预测将达到100万美元！
为何这些治疗费用如此高昂，真的会有人为此买单吗，这到底是制药公司的恶意垄断，还是背后另有原因？这次，笔者就从最早通过的Kymriah的定价策略一探究竟。
无意间发现，我们面临的是一场新医疗体制革新的洪流！
药物如何定价
药品是特殊的商品。凡是商品就会有自己的定价规则和策略。不过药物作为特殊的商品，离不开与政府法律法规的配合和遵循。基本上，全球范围内的药物的定价策略和形式可以归纳为两类，官方定价和自由定价。
官方定价又可细分为诸多方法，例如成本加成，利润控制，比较定价，比较加成和药物经济学评价。几乎大部分国家，即使是那些由自由市场发展起来的发达国家，对待药物都不约而同的采取政府干涉的药品定价，比如英国的利润控制，日本的比较加成。
而崇尚民主自由的美国，则实施的是自由定价。所谓自由定价，即制药公司有对药物定价的绝对控制权。简单说就是，药企想定什么价就定什么价，十分任性啊！本文探究的CAR-T在美国上市，所以笔者主要以美国的自由定价为背景，这也正是CAR-T天价的基础。
▲自由女神像
提到药品的定价，除了与政府管控之间的关系，另一件不得不提的便是药物的专利保护法案。一个药品，从研发，经过临床研究，最终到患者手上是一个漫长而又投入巨大的过程。业内一般有着“双十”定律，即一个药物的成功平均需要10-12年，平均投入需要10-12亿美元。因此专利保护法案对新药的研发有着至关重要的作用，防止着仿制药对专利药恶意竞争而导致药物开发的巨额投入付诸东流。
在专利保护期内，制药公司可以任性的开价，并受政府获许的垄断性保护，其他公司不得开发试验，更不能出售类似药物。可以说，在这期间，制药公司是赚的盆满钵满，这也是驱动制药公司不断研发新药的主要动力。
这样的一种自由定价和专利保护法案，催生出了世界第一大药物市场。众多制药巨头，无论是美国的，还是海外的，都会想要在美国市场上市。可以说，美国就是制药公司们的天堂。如分析机构收集的数据所示，2014-2016年世界范围内各区域或国家的年药品销售额中，美国的销售比占46%。换句话说，占世界人口不到5%的美国，创造了将近50%的全球药品销售！

▲2016 世界范围内的药物销售额和市场比重
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Kymriah的47.5万美元从何而来
虽然自由定价的机制给了制药公司绝对的控制权，但稍有些经济学常识，就知道药物的价格并非不受市场控制。药物的最终价格还是制药公司、零售商、药房福利管理公司（Pharmacy Benefit Management）以及支付方的博弈结果。各方都想实现自己的利益最大化，如何找到最佳的、可参考的平衡点就显得尤为重要。
因此，一些独立的给药物药价进行评估的第三方机构就此诞生。这些第三方评测机构会基于循证医学等各种建模与评测方法，根据药物研发和生产的成本，医院和患者使用的效果，以及综合政府保险承受力等多方因素，给药物评估一个合理的价格。
在美国，位于美国波士顿麻省总院的独立非盈利性研究机构临床与经济评论研究所（Institute for Clinical and Economic Review，ICER）在学术界和工业界就具有相当的影响力，甚至决定着药物的最终定价。
▲CAR-T技术治疗流程图
在这样一个严密的制衡下，药品的定价也就不能突破市场可以承受的极限，任药企随意而为之。然而，Kymriah横空出世，问世之后的价格却定格在单次注射47.5万美元的天价，着实让人大跌眼镜，为之一惊！诺华制药必须给一个合理的解释才能服众。
归纳起来，诺华给出的解释有两个根据。简单而直接的一个根据是，CAR-T的治疗方式是回输病人改造后的T细胞，类似于同种异体的干细胞骨髓移植。而骨髓移植的治疗花费就在54到80万美元之间。
另一个更为重要的根据，是引自英国权威机构——英国国家健康与照顾卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）对于Kymriah的价值评估报告。在报告中，NICE以当前用于反复发作的白血病标准治疗药物clofarabine作为对照，对Kymriah和clofarabine进行了药物经济学的建模和比较。
最终我们可以看到数据分析，kymriah大大的提高患者的生存时间，平均可有长达11.18年的质量调整寿命年（Quality Adjusted Life Years，QALYs），而clofarabine却只有1.11年。根据NICE以往收集的数据，一个患者对一个QALY增长年，平均会愿意支付5万英镑。通俗来讲，就是多活一个健康的一年价值5万英镑。那么，kymriah就价值约在55万英镑。

▲NICE对kymriah的评测报告
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讲到此就不得不提另一个CAR-T产品yescarta。yescarta 的定价在37.3万美元，比47.5万要低10万美元。
有分析人士认为，定位治疗弥散型大B细胞淋巴癌的yescarta注定要比kymriah定价低。这也是和QALYs的算法有关。
弥散型大B细胞淋巴癌的平均被诊断出来的年龄是70.4岁，而kymriah治疗的急性白血病则只有12.7岁。虽然说在人人平等的前提下，年长者和年轻人多活一年的价值应当相同。但目前来看，政府机构越来越倾向于认为年轻人多存活一年的价值更高。所以yescarta的定价不会比kymriah来的高。
而从已定的花费上看，如果按照kymriah 47.5万美元的定价，平均一个QALY的花费在42,486美元，而使用clofarabine的一个QALY花费在57,551美元！比kymriah还要高出将近15,000美元。
这样想来，也不难理解为何诺华即使在47.5万美元这样一个天价的情况下，也仍然坚持强调47.5万美元的kymriah是一个“便宜货”，他们觉得价格可以定的更高，之所以现在定的“低”是为了能够更好的占有市场。
其实当我们谈kymriah价格奇高的时候，我们还应当注意它当下所处的反复发作白血病的治疗背景。CAR-T技术发明先驱、白血病专家达里奥﹒坎帕纳（Dario Campana）教授就向笔者表示，他认为kymriah的定价并不贵，因为要知道目前治疗这种疾病的化疗花费每年就要高达10万美元，更不要提kymriah是可以治愈患者的。
谁为天价买单，背后蕴育的新医疗时代
天价的kymriah对制药行业的冲击是巨大的，首当其冲的就是对支付系统的改革。虽然从平均一个寿命年来看，Kymriah的花费可能还要低一些。但是一次性支付47.5万美元，显然是不得不让人眉头紧锁的巨额花费。
美国官方医保机构，联邦医疗照顾和医疗辅助服务中心（Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS），在祝贺kymriah成功上市的同时说到，如kymriah这样的突破性创新药物的出现，加深了我们对如今的医疗支付系统进行现代化革新的信念，来保证患者能够接受到这些天价药物的治疗。
事实上，患者使用kymriah并不是一次付清47. 5万美元。诺华制药将首次创新性的和CMS合作建立一套患者准入系统，来保证患者的治疗不被阻挡在金钱的大门之外。
具体的细节现在还不得而知，但基本上可以明确的是诺华和CMS将引入“基于疗效”（outcome based）的支付方式。如果患者在注射后一个月内没有看到明显的疗效，也就是83%以外的患者，那么这些患者并不需要支付费用。而对于有效的患者，接下来的47.5万美元也是分次、分期的，根据疗效的进程来付款。
Kymriah的出现不是制药史上的一个异常波动，它更像是拨开了一个“一次治疗，终身治愈”的新医疗时代的阀门。
回顾20世纪初由盘尼西林引发的制药行业的黄金时代到现在，药物的开发注重的是具有阻断蛋白与蛋白相互作用的化学小分子。即使有诸如计算机辅助设计，以及晶体结构可预测的模拟，小分子药物的开发始终更多的是一种随机事件。
随着21世纪的深入，生物技术如火如荼的发展使得治疗疾病的手段更加有迹可循。以CRISPR-Cas9为代表的基因修饰技术的竞赛，又让我们把控生命，利用生命，完善生命的愿景变得不再那么触不可及。越来越丰富的生物技术手段，让我们前所未有的 “对症下药”，一次治疗，终身治愈。
基因缺陷了，可以导入病毒补充基因；神经退行了，可以再生神经元重塑神经链接；胰岛细胞无法产生胰岛素，可以人工分化胰岛细胞；癌细胞在血液内横行霸道，可以生产超级卫士T细胞将之清除殆尽。
“一次治疗，终身治愈”的医疗时代，正随着生物医药技术的一代又一代革新不可阻挡的来到我们身边。Kymriah只是冰山一角。Kymriah的疗效比正常化疗好一个数量级，但治疗价格也比正常化疗价格多一个数量级。“一次治疗，终身治愈”所带来的也正会是一个又一个的天价药物。
原先的“多次用药，伴随一生”可以将药物的花费分散到每一次的用药上，而制药公司要将“一次治疗，终身治愈”的花费和收益一次性的累计到这次的治愈上。这样的药物经济模式的改变，是对从生产研发方到支付方医疗整条产业链的挑战。正如美国最大药房福利管理公司之一，快捷药方公司（Express Scripts）的首席医疗官所述，天价的个体化和一次治愈的治疗方式对于药房福利管理公司和支付方来说都是一个问题。
结语
自2015年“魏则西事件”，国家卫计委叫停所有细胞免疫治疗在临床中的应用，上百个CAR-T临床试验申请的项目，都撸起袖子，伸长脖子翘首以盼CFDA《细胞制品研究与评价技术指导原则》的出台。
也许，我们需要应对的不仅仅是一个可以进入新药临床试验申请的门票，面对天价药，从生产定价到医保政策，到患者等这一整个链条都值得重新审视。
也许，正如有些分析家所言，我们用房贷而不是降低房价让人可以买得起房子，我们也能用金融化的药贷让患者可以付得起天价药。
参考文献：
1. Kymriah?(tisagenlecleucel) in children and young adults with B-cell ALL that is refractory or relapsed at least twice. Novartis. 2017
2. US pharmaceutical Industry, Statista, 2016.
3. Tisagenlecleucel — the first approved CAR?T?cell therapy: implications for payers and policy makers. Vinay Prasad. Nat Rev Clin Oncol. 2018.
4. The assessment and appraisal of regenerative medicines and cell therapy products: an exploration of methods for review, economic evaluation and appraisal. Health Technol Assess. 2017.
5. CMS: Innovative treatments call for innovative payment models and arrangements. https://www.cms.gov/Newsroom/MediaReleaseDatabase/Press-releases/2017-Press-releases-items/2017-08-30-2.html.
本期作者：万三
毕业于北京大学药学院，研究蛋白质药物，后在哈佛医学院访学，从事晶体结构研究。现在新加坡国立大学攻读博士学位，研究领域为新一代嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等肿瘤免疫方向。关注和兴趣前沿新药技术转化，药物市场策略。担任美柏医健研究员。
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另：本周无路演项目，下次路演时间为2018.1.17，感谢您的关注和支持！
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