2017年10月18日，《Science》子期刊《科学转化医学》（Science Translational Medicine）中刊登的一篇基于1400多例肝癌样本分析马兜铃酸及其衍生物对肝癌影响的论文，引起国内外媒体的关注，再一次将肝癌这个相比于欧美，中国发病率高得多的癌种拉回到人们的视线。本文通过对肝癌发病情况及国内外靶向药进行分析，阐述肝癌市场基本情况。
注：文中肝癌指肝细胞癌（HCC）
肝癌靶向药市场规模

Source: Globocan 2012
根据Globocan数据统计，2012年全球新增癌症患者人数约为1400万人，其中肝癌患者排在常见癌种的第六位，每年新增患者约78万人。
Source: Globocan 2012
中国是世界上
肝癌发病率最高
的国家之一，每年新增肝癌患者数量为46万人，超过全世界新增肝癌患者数量的一半。


肝癌患者的五年生存率平均为17.6%，如果假设肝癌患者的平均生存期为2年（综合考虑早期患者五年的平均生存期及晚期患者平均不足一年的生存期），全世界约有156万肝癌患者，中国约有92万肝癌患者。
NCCN临床指南及中国肝癌治疗指南均规定，只有对于不能手术切除的晚期肝癌患者才使用全身系统性治疗，据统计这部分患者约占全部肝癌患者总数的2/3到1/2左右，即肝癌靶向药的目标人群全世界范围约为90万人，其中中国约有50万人。
Source: Cancer statistics in China, 2015；Cancer statistics, 2017
根据中美两国的癌症发病率统计，中国肝癌发病率明显高于美国。
造成这种肝癌发病率差异的主要原因为感染病毒种类不同：乙型肝炎病毒(HBV)及丙型肝炎病毒(HCV)与肝癌发病关系密切。根据统计结果HBV为发展中国家（中国，非洲）的主要病因，而HCV则为发达国家（美国，日本）的主要病因。
肝癌是一种与肝炎病毒密切相关的疾病，其发病率可以得到很好的控制。
日本肝癌发病的主要诱因是HCV病毒，1987年发病率为42/100,000；随着自1960s日本开始对丙肝进行控制治疗，2003年发病率下降到24/100,000。台湾1986年新生儿接种乙肝疫苗后，6岁儿童的乙肝感染率约从20%下降到5%，肝癌发病率也差不多下降到了原来的1/3。
以此可以推断，从全球范围来看，肝癌发病率会缓慢增长至2020年左右的平台期，随后由于东亚中国等地区自1980s以来注射乙肝疫苗的作用逐渐显现，肝癌发病率会逐渐降低。
基因靶点与肝癌
研究表明约有30-40种基因突变与肝癌相关，其中5-8种突变最为密切。
这些与癌症相关的基因及代谢通路，涉及到染色体重组、肝细胞分化、增长、血管生成等。其中肝癌中最为常见的基因突变为TERT promoter、CTNNB1两处。
其中TERT promoter的突变在60%的肝癌患者中出现，此区域的突变普遍存在于各类肿瘤中，超过95%的实体瘤涉及TERT区域突变，但目前并没有专门针对肝癌TERT的临床研究。TERT promoter突变与CTNNB1突变在肝癌中关联密切，TERT突变与WNT/β-catenin通路失调协同作用会促进肝癌细胞扩散。
CTNNB1突变会造成WNT代谢通路的持续激活，从而导致细胞粘附性降低，致使肿瘤细胞扩散，癌症恶化。此外，WNT/β-catenin代谢通路的突变在丙肝导致的肝癌中更加常见（相对于乙肝），虽然目前并没有与CTNNB1直接相关的肝癌临床研究，但相信未来这一研究结果对目标患者的确立具有很大意义。
肝癌治疗靶向药分析
目前FDA批准的及临床上治疗肝癌的靶向药研究主要集中在三类药品：多靶点激酶抑制剂类，免疫检查点抑制剂类，C-met抑制剂类。
一．多靶点激酶抑制剂类
多靶点激酶抑制剂类药物以Sorafenib、Regorafenib、Lenvatinib为代表，靶向VEGF、PDGF、RAF等相关靶点。
一方面通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 来阻断肿瘤血管生成，另一方面直接阻断 Raf/MEK/ERK 信号传导通路来抑制肿瘤细胞增殖，发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。
1. 索拉菲尼Sorafenib
德国拜耳公司的Sorafenib是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，可作用于VEGFR、PDGFR、RAF等多个靶点，是FDA批准的第一个用于肝癌治疗的靶向药物。
2006年6月，Sorafenib用于治疗不可切除晚期肝癌适应症获得FDA快速审批资格，2007年11月获得批准于美国上市。2008年7月，Sorafenib在中国被批准用于治疗不可切除的晚期肝癌患者，也是至今唯一一个在中国获得批准用于治疗肝癌的靶向药物。
Sorafenib在Ⅲ期临床试验中，与使用安慰剂的对照组相比，中位整体生存期mOS延长了2.8个月（10.7 vs 7.9，P<0.001)，肿瘤进展时间TTM 延长了2.7个月(5.5 vs 2.8,P<0.001)。随后在中国内地，台湾以及韩国进行的Ⅲ期临床研究结果显示, 针对亚洲晚期肝癌患者，其中位生存期从平均4.2个月延长到了6.5个月。
虽然Sorafenib在治疗方面取得了优异的临床结果，但其较为严重的手足皮肤病副反应是其广泛应用的一个挑战。此外根据临床统计，Sorafenib平均应用17.6周（约4个月）后会产生耐药性。可见临床上对肝癌靶向药仍存在很大的未满足需求。
2. 瑞戈非尼Regorafenib
在Sorafenib获批后将近十年中，包括舒尼替尼（sunitinib）、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韦替尼（dovitinib）、尼达尼布（nintedanib）等Ⅲ期临床试验全都遭遇惨败。
直到2017年4月，同样是拜耳公司的Regorafenib获得美国FDA批准用于二线治疗经Sorafenib治疗无效的肝癌患者。 Regorafenib能抑制的激酶包括VEGFR、FGFR1、PDGFR、 TIE、C-Kit、RET、BRAF等。Regorafenib与Sorafenib结构接近，但一个氟原子的差别使Regorafenib具有更广泛的激酶抑制谱。
FDA批准Regorafenib是基于Ⅲ期临床研究RESORCE研究数据。该研究在接受过Sorafenib治疗且病情进展的肝癌患者中开展，探讨了Regorafenib联合最佳支持治疗（BSC）的疗效和安全性，以安慰剂+BSC为对照。
结果显示，与安慰剂+BSC治疗组相比，Regorafenib+BSC治疗组总生存期（OS）显著延长（10.6个月 vs 7.8个月，P＜0.001），无进展生存期显著延长（中位PFS：3.1个月 vs 1.5个月，P＜0.001）、至疾病进展时间显著延长（中位TTP：3.2个月 vs 1.5个月, P＜0.001）、 疾病控制率显著提高（65.2% vs 36.1%, P＜0.001）、总缓解率显著提高（11% vs 4%, P=0.005）。
近期报道了一项对该研究的探索性分析结果，旨在评估基线的 AFP 和 c-Met 水平是否影响Regorafenib的疗效。非常遗憾的是，结果表明Regorafenib疗效与患者基线 AFP 和 c-Met 蛋白表达无关。目前，还没有发现可以预测Regorafenib治疗疗效的单个生物标志物。
根据现有数据，肝癌患者接受靶向药物（Sorafenib、Regorafenib）序贯治疗的预计总 OS 为 16.1 个月（GIDEON 研究一线治疗 TTP 5.5 个月 + RESORCE 研究二线治疗 OS 10.6 个月）。
3. 乐伐替尼lenvatinib
日本卫材公司的Lenvatinib无疑是今年甚至近年肝癌治疗最亮眼的新星。
今年6月初的ASCO年会上，报告了Lenvatinib头对头Sorafenib一线治疗肝癌Ⅲ期临床研究REFLECT的结果，Lenvatinib在主要终点总生存OS较Sorafenib组有延长趋势（mOS：13.6 个月 vs. 12.3 个月，但尚未达到统计学差异)，次要终点全面超越Sorafenib：PFS（7.4m VS 3.7m），TTP（8.9m VS 3.7m），客观缓解率ORR（24% VS 9%）。而亚组分析显示，Lenvatinib对HBV相关肝癌的有效性优于Sorafenib，这对于大多与HBV感染相关的亚洲尤其是中国肝癌患者意义尤为重大。

这样的实验结果表明Lenvatinib有可能成为一线治疗不可切除肝细胞患者替代Sorafenib的选择。但是未来一线治疗的选择还存在一些问题，有临床医生表示目前二线治疗只有Regorafenib一种选择，虽然Lenvatinib在一线治疗上与Sorafenib做了对比，但未来选择药物的话，会优先考虑Sorafenib序贯Regorafenib，这种序贯治疗有临床试验证据支持，证据级别也比较高。
Lenvatinib能抑制的激酶包括在肿瘤生长中起重要作用的VEGFR、TKI、FGFR、PDGF、c-Kit 和RET等。但其最主要的作用靶点为VEGFR2/VEGFR3，比作用于FGFR1、PDGFRα/β选择性高10倍左右，这可能是其临床效果优于Sorafenib的原因之一。
肝细胞癌靶向药靶点汇总
二．免疫检查点抑制剂类
FDA于2017年9月已同意加速批准纳武单抗Nivolumab （Opdivo）治疗此前使用过Sorafenib且病情进展的肝癌患者。
Nivolumab是全人源IgG4 PD-1单克隆抗体。PD-1全称Programmed cell death protein 1，是免疫T细胞和前体B细胞表面的受体，当它与配体正常结合时会抑制免疫系统的激活。Nivolumab通过阻断PD-1与其配体的结合，激活免疫T细胞和前体B细胞以达到促进免疫系统攻击肿瘤细胞的目的。
在2015年和2016年ASCO年会上已报道了其对进展期HCC可产生较好的缓解率和生存获益（ORR为20%，9个月的OS率为74%），而在2017年的ASCO年会上，研究者又更新了剂量爬坡研究（n＝48）和剂量扩增研究（n＝214）的最新数据。
在未使用Sorafenib的患者（n＝80）中，ORR达到23%。在经Sorafenib治疗过的患者（n＝182）中，ORR为16%-19%，1年生存率在未使用Sorafenib的患者中为73%，在使用过Sorafenib的患者中为58%。
结果进一步证明了Nivolumab对肝癌患者的长期疗效和良好的安全性，显示了免疫治疗在肝癌上的光明前景。
目前，一项对比Nivolumab和Sorafenib的大型Ⅲ期试验正在开展中。该试验计划入组患者726例，预计初步完成时间为2018年10月。
另一个热门PD-1类药物KEYTRUDA（pembrolizumab）的Ⅲ期二线治疗不可切除肝癌患者的临床试验也正在进行中，预计在2019年1月完成。
此外在2017年ASCO 年会上还公布了阿斯利康公司PD-l1抗体Duravalumab的I/Ⅱ期临床数据, 入组40例肝癌患者，其中93%接受过Sorafenib治疗。 ORR10.3%，DCR 33.3%，mOS 13.2月。总体看起来，疗效似乎并不优于Nivolumab。不过其Ⅲ期二线治疗不可切除肝患者的临床试验也正在进行中，预计在2019年2月完成。
三、c-Met抑制剂类
c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的酪氨酸激酶受体，可以激活下游的MAPK/PI3K的代谢通路，影响肝细胞增值和再生。除此之外，c-Met还会影响到RAS/RAF信号通路，从而对肿瘤生长，血管生成和肿瘤转移过程产生影响。
c-Met抑制剂通过抑制c-Met通路，起到抗肿瘤的效果。在大约25-30%的肝癌患者中，c-Met都会发生高表达。
Exelixis公司的抗癌新药Cabozantinib于2017年10月初步公布了其二线治疗肝癌的Ⅲ期实验结果，接受Cabozantinib治疗的患者的总生存期为8.2个月，平均生存时间增加了32%。该公司计划在2018年第一季度向FDA提交一份补充新药申请(sNDA)。
另一项令人振奋的研究结果: 高选择性 c-Met 小分子抑制剂—Tepotinib 在亚洲晚期肝细胞癌中的安全性和疗效评价（Ib 期）于2017 年 6月公布。 结果显示Tepotinib在c-Met阳性的肝癌患者中的有效率更高，肿瘤控制率达到57%。
之前备受瞩目的tivatinib Ⅲ期结果也于今年公布。尽管2期研究的结果十分令人振奋，但Ⅲ期临床试验的结果却不符合预期。这项研究在肿瘤组织MET高表达的肝癌患者中，评估tivatinib二线治疗的疗效，在主要终点方面，治疗组和对照组的OS无差异（8.4 vs 9.1月，P=0.81），PFS亦无差异（2.1 vs 2.0月，P=0.72）。在所有预设的亚组中，tivatinib都未能改善患者的预后。
四．其他类临床研究
除了上述三类主要的肝癌治疗靶向药，还有两例肝癌靶向药研究备受关注：
1. 礼来公司的TGF-β受体激酶抑制剂galunisertib在进行Ⅱ期临床实验，临床实验包括联用PD-1和联用Sorafenib治疗肝癌。 
2. CAR-T疗法在clinical trail上注册的临床实验也有四个Ⅱ期实验是专门针对肝癌的研究，具体疗效非常值得期待。
 总结及展望
总体来看，由于肝癌肿瘤的信号传导途径十分复杂，且不同于非小细胞肺癌有一些明确的驱动基因（例如 EGFR、KRAS），肝癌突变基因具有明显的异质性。除了 c-Met 可能起重要作用之外，还没有发现更为有效的驱动基因。
但相信随着测序技术的快速发展，研究人员将可以用更好的方法更快速的评估肝癌中突变的基因，相信频率分析方法（frequency-based）与功能分析方法（function-based）相结合，在未来可能会发掘更多的关键驱动基因，并且可以更好的解读这些基因间的关系，从而为新药研发奠定基础。 
此外虽然目前已经确定有30-40种基因突变与肝癌发生及转移相关，但临床上并没有针对所有这些靶点进行转化研究。已经进行的临床实验仅为其中的一小部分，且证实对肝癌有效的靶向药物均为多靶点药物，单靶点药物Ⅲ期研究均告失败。
联用已有的不同治疗机制的药物也是研究方向之一。有临床医生表示，联合用药从机理上是可行的，例如PD1-1类药物与酪氨酸激酶类药物联用：一方面抑制肿瘤生长和转移,另一方面提高患者自身免疫力杀灭肿瘤。
但由于基础肝病的存在，给肝癌药物安全性或不良反应管理提出了更高的要求。肝癌是一种非常特殊的肿瘤，在同一个脏器、同一个时间存在两种性质截然不同的疾病，一个是高度侵袭、高度恶性的肝癌，另一个是基础肝病，两者互相影响，形成恶性循环。
临床医生虽然对于靶向药联用的疗效持积极态度，但是考虑到副作用及价格等方面因素，一些医生表示，如果没有临床研究证明联用药治疗效果会显著提升，就不会考虑联合用药。目前靶向药联合治疗肝癌的实验只有前文提到的TGF-β受体激酶抑制剂galunisertib在进行Ⅱ期临床实验。
文中所提到的肝癌治疗靶向药只有Sorafenib在中国获得批准，期待Lenvatinib早日进入中国使更多的中国肝癌患者从中获益，也希望将来有更多靶向药物在肝癌领域取得成功，为肝癌患者提供更多选择。
参考资料：
1. https://www.clinicaltrials.gov/
2. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx
3. https://www.asco.org/
4. EASL-EORTC Clinicla Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma
5. The changing epidemiology of hepatocellular carcinoma in Asia versus 2016
6. Cancer Statistics in China, 2015
7. Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: an update
8. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era
9. New molecular therapies for hepatocellular carcinoma
10. Molecular Targeted Therapies in Hepatocellular Carcinoma Past Present and Future
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