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你的男友又惹你生气了？
在日常生活中的无数沟通和交流中，男女之间的对话常常因为理解上的偏差而产生摩擦。女生最不愿听到的诸如“你又怎么了？”或是“都是我的错，是我错了行吧”，这些话语虽然表面看似在询问或是认错，但却通常缺乏深入的理解和真正的共情。而与之相反的是，男生常常感到困惑，不明白为何女朋友又又又生气了。
这其实就涉及到一种共情力，作为一种站在他人角度理解和感受对方心情的能力，在人际互动中起到了至关重要的作用。不仅仅是在男性与女性的沟通中，共情力的运用在任何关系互动中都是建设性的。这种能力并不是天生就有差异的，它更多地与个人的情感智力以及社会化过程关联。
2024年3月1日，中山大学李勃兴和黄潋滟课题组在Neuron杂志在线发表了题为Sexually dimorphic control of affective state processing and empathic behaviors的研究论文，发现了共情行为的性别差异，并解析了介导共情行为的感觉模态、神经环路和潜在分子机制。该研究发现，雌雄小鼠在面对痛苦的同伴时表现出不同的共情行为，该过程是由两条完全不同的嗅觉神经环路介导，这两条环路在基因表达模式上存在固有的性别差异。
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研究背景
共情是人际互动中至关重要的一环，它使个体能够识别他人的情感状态并作出恰当的反应，从而获取成功的社交互动。尽管共情反应对健康、生存和繁衍至关重要，但有关他人内在状态如何被感知与转化为共情决策的知识仍然很有限，特别是在性别差异方面的了解更为缺乏。
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研究发现
  • 实验以小鼠为模型动物，发现雄性和雌性小鼠在观察同伴痛苦时呈现出性别二态性的行为表现。
  • 雌雄小鼠分别释放独特的气味信号并激活不同的大脑区域，这些区域包括大脑皮层和边缘系统的特定部位，从而产生各自特异的共情行为。
  • 雌性小鼠表现出更多的社会偏好行为，倾向于接近表达痛苦状态的同伴；而雄性小鼠展示出高水平的自我修饰行为。
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临床意义
这些发现提供了生物性别对高级脑功能和神经精神疾病差异影响机制的深入理解。由于男性和女性可通过不同神经环路完成相同的社交任务，这可能对设计针对性别差异的治疗策略，以及改善如自闭症、精神分裂症等神经精神疾病治疗方法具有重要意义。
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实验策略
  • 设计了一种“观察同伴痛苦”(WCP)的实验，以评估雄性和雌性小鼠对痛苦同伴的反应差异。
  • 利用无监督学习算法对小鼠行为模式进行分类，并量化其行为模式的分布。
  • 探索小鼠对同伴痛苦状态的识别是否基于情感，考查了生殖激素的影响以及气味、视觉和听觉线索的作用。
  • 采用质谱分析、Ca2+成像、光遗传学、化学遗传学和电生理技术等多种方法进一步探究了不同性别小鼠在感知痛苦同伴时活化的特定大脑区域和功能性连接。
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数据解读
Figure 1. 性别二态性共情行为的小鼠观察同伴痛苦的表现
(A) WCP测试（观察伴侣痛苦测试）的示意图。
(B) 观察者的平均热图显示他们的时间和位置，虚线圆圈表示示范者的位置。
(C) 测试阶段观察者行为的光栅图。
(D) 测试阶段行为模式的主成份分析（来自每种性别的10只小鼠的100个时间段）。中心点表示雄性（蓝色）或雌性（洋红色）观察者的时间段。
(E) 从簇1到簇2（雄性观察者）或到簇3（雌性观察者）的转变时间点。箱线图代表中位数±四分位范围，须线表示最大和最小值范围。虚线代表平均值。
(F) 计算测试阶段偏好指数的公式。
(G) 测试阶段各时间段的偏好指数。
(H) 社交偏好指数的定量。
(I和J) 测试阶段嗅探时间（I）和停留时间（J）的定量。
(K) 测试阶段自我修饰行为的平均持续时间（雌性，n = 9；雄性，n = 10）。
(L) 带有不熟悉示范者的WCP测试的示意图。
(M) 在有不熟悉示范者的测试中，观察者时间和位置的平均热图。
(N) 社交偏好指数的定量（每组n = 9）。
(O和P) 测试阶段嗅探时间（O）和停留时间（P）的定量。
(Q) 自我修饰行为的平均持续时间。
(R) 经性腺切除的观察者的WCP测试时间线。
(S) 经性腺切除的观察者的时间和位置的平均热图。
(T) 向处于痛苦中的同伴展示的经性腺切除观察者的社交偏好指数定量（雌性，n = 9；雄性，n = 10）。
(U和V) 测试阶段嗅探时间（U）和停留时间（V）的定量。
(W) 自我修饰行为的平均持续时间。
Figure 2. 气味信息对性别特异行为至关重要
(A) 带有气味涂层棉球的WCP测试示意图。灰色，涂有未受影响同伴气味的棉球；红色，涂有经乙酸处理的同伴气味的棉球。
(B) 观察者的时间和位置的平均热图。
(C) 定量女性（n = 9）和男性（n = 8）观察者在测试阶段对涂有经乙酸处理的同伴气味的示范者的社交偏好指数。
(D和E) 定量测试阶段嗅探时间（D）和停留时间（E），针对涂有未受影响或经乙酸处理同伴气味的棉球。
(F) 观察者自我修饰行为的平均持续时间。
(G) 带有空的透明封闭盒子（第1阶段）、有线笼中的示范者（第2阶段）或透明密封盒子中的示范者（第3阶段）的WCP测试示意图。同伴示范者未处理（灰色）或经乙酸处理（红色）。
(H) 观察者时间和位置的平均热图。
(I) 定量女性（n = 7）和男性（n = 8）观察者在测试第3阶段对痛苦同伴示范者的社交偏好指数。
(J) 定量测试第3阶段观察者对未受影响和受影响示范者的停留时间。
(K) 观察者自我修饰行为的平均持续时间。
(L和M) 定量女性（L）或男性（M）观察者的嗅探时间。
(N和O) 乙酸处理后女性（N）和男性（O）示范者体液中差异分子的质谱分析。每一个垂直线代表具有特定m/z值的分子。如果处理后分子量增加，则折叠变化为正。
(P) 男性（蓝色）与女性（红色）示范者体液成分变化的比较。每个区域的分子数量以数字指明。
(Q) 带有异性示范者的WCP测试示意图。例如，如果观察者为雄性，则示范者为雌性。
(R) 观察者时间和位置的平均热图。
(S–V) 定量社交偏好指数、嗅探时间（T）、停留时间（U）和自我修饰行为（V）（雌性，n = 10；雄性，n = 9）。
Figure 3. 需要激活大脑皮质以引导性别特异行为
(A和B) 大脑皮质病毒感染、纤维置入（A）和病毒表达（B）。刻度尺，200 mm。
(C) 脑皮质神经元光遗传抑制的方案。测试阶段的最后5分钟黄光打开。
(D和F) 对示范者感到痛苦的mCherry-或NpHR3表达的女性（D）和男性（F）观察者的社交偏好指数定量（女性，mCherry n = 7, NpHR3 n = 8；男性，mCherry n = 7, NpHR3 n = 7）。
(E和G) 女性（E）和男性（G）观察者的自我修饰行为的平均持续时间。
(H和I) 观察者在观察痛苦或无痛同伴后大脑皮质神经元c-Fos表达的例证图片（H）和定量（I）。刻度尺，100 mm（每组n = 12）。
(J) 在大脑皮质中单侧病毒注射（左）和表达（右）。刻度尺，500 mm。
(K) PrL（左）和MeA（右）中mGFP和突触素-mRuby表达。刻度尺，50 mm。
(L) mRuby荧光强度的定量（每组n = 9片来自3只小鼠）。
(M) 示范激活病毒在PrL和MeA中的注射示意图。
(N) 注射位点中的mCherry和EGFP表达。刻度尺，100 mm。
(O) 大脑皮质中逆行标记细胞数的定量。
(P) 雌（上）和雄（下）观察者的大脑皮质中mCherry+和EGFP+细胞的c-Fos表达。箭头表明c-Fos与mCherry或EGFP的共定位。刻度尺，100 mm。
(Q) 大脑皮质中mCherry++c-Fos+或EGFP++c-Fos+细胞比例。
Figure 4. 观察伴侣痛苦时，女性观察者更多的PrLExt神经元受抑制
(A) 在PrLExt神经元中病毒注射（左）和GCaMP6s表达（右）。刻度尺，200 mm。
(B) 观察者观察无痛（灰色）或经乙酸处理（红色）同伴示范者时，通过双光子成像实时监控PrLExt神经元的Ca2+活动。
(C和D) 当女性（C）和男性（D）观察者观察时，PrLExt神经元的Ca2+荧光热图。
(E) 观察者目睹痛苦同伴时，相对于观察无痛同伴的情况，反应性PrLExt神经元百分比。
(F和G) 在雌性（n = 8）和雄性（n = 7）观察者中，PrLExt神经元集成Ca2+活动的定量。
(H) PrLExt神经元各个亚群Ca2+活动变化的折叠值（雌性，活跃，n = 45，受抑制，n = 107，无变化，n = 216；雄性，活跃，n = 31，受抑制，n = 44，无变化，n = 194细胞）。
(I) 雌性和雄性观察者之间PrLExt神经元整体活动变化的比较。
(J) 示意图和示例图显示PrL中的病毒表达。刻度尺，500 mm。
(K) 观察者中PrLExt神经元活动的化学基因操作方案。
(L) 经CNO给药后hM3Dq表达的PrLExt神经元的动作电位示踪。
(M–O) 雌性观察者在经PrLExt神经元感染mCherry或hM3Dq并处理CNO后，对痛苦同伴示范者的社交偏好指数（M），嗅探时间（N）和停留时间（O）定量（mCherry，n = 7；hM3Dq，n = 6）。
(P) 雌性观察者的自我修饰行为的平均持续时间。
(Q) 经CNO给药后hM4Di表达的PrLExt神经元的动作电位示踪。刻度尺，10秒和30毫伏特。
(R–T) 雄性观察者在经PrLExt神经元感染mCherry或hM4Di并处理CNO后对痛苦同伴示范者的社交偏好指数（R），嗅探时间（S）和停留时间（T）定量（mCherry，n = 8；hM4Di，n = 8）。
(U) 雄性观察者的自我修饰行为的平均持续时间。
Figure 5. 观察伴侣痛苦时，女性观察者PiC / PrLSST路径的更高活性
(A) 示范在大脑皮质和PrL中病毒注射。
(B) PrL中mCherry与GAD67（上）和SST（下）的共定位。刻度尺，20 mm。
(C) 示范PiC / PrL端子在PrLSST神经元中EPSC记录过程的病毒注射示意图。
(D–F) 示例波形图 (D) 和在女性（E）和男性（F）小鼠PrLSST神经元中EPSC定量（每组n = 6个细胞）。刻度尺，30毫秒和50皮安。
(G) 在蓝光刺激下从PrLSST神经元记录到的EPSC示例波形图。刻度尺，200毫秒和100皮安。
(H) 富集蓝光反应性PrLSST神经元的百分比。
(I) 不同倍数蓝光强度下引发EPSC的定量（雌性，n = 8；雄性，n = 8）。
(J) 预突触释放概率的定量（雌性，n = 7；雄性，n = 15）。
(K) 示范双光子显微镜下通过PiC投射的PrLSST神经元体内Ca2+成像的病毒注射和示意图。
(L和M) PiC投射的PrLSST神经元中Ca2+荧光的热图。
(N) 观察者目睹痛苦同伴时，和观察无痛同伴相比，反应性PiC投射的PrLSST神经元的百分比。
(O) 集成Ca2+活动的定量（男性，n = 5；女性，n = 6）。
(P) 雌性和雄性观察者之间PiC投射的PrLSST神经元整体活动变化的比较（女性，n = 190细胞；男性，n = 142细胞）。
Figure 6: 控制痛苦伙伴社交偏好的PiC / PrLSST / PrLExt途径
A表明了病毒注射入PrLExt神经元和在光遗传激活PiC投射的PrLSST神经元过程中从PrLExt神经元记录的IPSCs。
B展示了来自雌性PrLExt神经元的IPSC例证和对女性PrLExt神经元中IPSCs的数量化（n = 5，来自2只小鼠）。
C示意了病毒注射和在PrLExt神经元中进行活体Ca2+成像。
D女性PrLExt神经元中表示GCaMP6s的上部图和PiC神经元中表示hM4Di-mCherry的下部图。
E示意了CNO给药和活体Ca2+成像的流程。
F&G - 数据和热图
女性观察者在PiC神经元化学遗传抑制后，PrLExt神经元中Ca2+活跃度的热图（F）和数量化（G）。
H展示在PrL和PiC病毒注射的示意图和PiC投射的PrLSST神经元中病毒表达的图像。
I表明化学遗传调节观察者的PiC投射的PrLSST神经元活跃度的流程。
J-L社交偏好指数的数量化  呈现了女性观察者对痛苦伙伴社交偏好指数（J）、嗅探时间（K）和索伴行为时间长度（L）的数据（mCherry, n = 7; hM4Di, n = 7）。
M-Q社交偏好行为的数据  男性观察者展现了对痛苦伙伴社交偏好指数（M）、嗅探时间（N）和索伴行为时间长度（O）以及自我修饰行为持续时间（Q）。
P -自我修饰行为的持续时间  展现了女性（P）或男性（Q）观察者自我修饰行为的平均持续时间。
Figure 7: 调控男性观察者过度自我修饰的PiC / MeA途径
A用于示意PiC / MeA末端通过光遗传激活过程中的MeA神经元中EPSC记录的病毒注射。
B-C - EPSC记录示例 展示了例证和数量化，记录自男性小鼠MeA神经元中的EPSCs (n = 5)。
D 示意了病毒注射的流程，和PiC投射的MeA神经元中病毒表达的图像。
E光纤光度法的示意图。
F-K在自我修饰期间，男性观察者的PiC-projected MeA神经元中EGFP和Ca2+荧光的热图（F）和迹线图（G），女性观察者则在H和I中展示。
L 示意了病毒注射和PiC-projected MeA神经元的光遗传操作的流程。
M-P男性自我修饰行为的数据量化  展现了光遗传抑制在男性观察者中的社交偏好指数（M）、嗅探时间（N）、索伴行为时间长度（O）和自我修饰行为的持续时间（P）。
Q-T女性观察者数据量化  展现了光遗传激活在女性观察者中的社交偏好指数（Q）、嗅探时间（R）、索伴行为时间长度（S）和自我修饰行为的持续时间（T）。
Figure 8: 复杂的转录因子网络和性激素协同调节PiC神经元的性别差异基因表达

A示意了病毒注射和patch-sequencing在PrL和MeA投射的PiC神经元中（PrL-projecting, n = 4每种性别; MeA-projecting, n = 3每种性别）的过程。
B-C 在不同性别的PrL和MeA投射的PiC神经元中展示差异表达基因的散点图。
D-E 展示了在PrL（D）或MeA投射的PiC神经元中编码突触前蛋白和离子通道复合体的差异表达基因的表达水平。
F-G 有配色的框代表TF（方框）和目标DEGs（点）在PrL投射的PiC神经元（F）或MeA投射的PiC神经元（G）中。
H-J 评价和数量化  描绘用于扫描ERE和ARE的共识DNA序列基序的示意图，并评估和数量化在PrL投射（I）或MeA投射（J）的PiC神经元中，单独或混合受TF、雌激素或雄激素调节的DEG百分比和数量。

Figure S1

A 描述的是如何采用机器学习方法（K均值聚类）来分析小鼠的行为模式。
B 展示了不同K值（聚类数）的轮廓分数，用于确定聚类的质量。
C 是时间段在各个聚类中的分布，这帮助了解了在观察过程中行为如何转变。

Figure S2 详述了 WCP 测试中观察者的行为表现
通过A部分的习惯阶段说明、B部分对偏好指数的计算、C到F部分的行为定量分析，这一系列图表展示了小鼠在实验的习惯阶段中的社交偏好、嗅探时间、对同伴行动的持续时间以及自我修饰行为的平均持续时间。此外，G到S部分提供了自我修饰行为的持续时间变化，遗憾的是，通过应用甲状腺抑制剂来降低雄性小鼠的可的松水平并没有消除它们的过度自我修饰行为，也没有诱导出社交偏好。
Figure S3 探讨了气味和超声波信号（USVs）在共情行为中的作用
通过在实验中使用涂有尿液气味的棉球，研究人员试图判定小鼠的行为是否仅受特定的气味触发。在观察小鼠行为时没有使用实际的示范者，而是使用被对应气味涂覆的棉球。这一研究发现，气味对于行为反应至关重要，但视觉和听觉线索可能通常不够，最终不能单独诱发共情行为。这些附加图表对理解主论文的观点至关重要，因为它们提供了更为丰富的数据和结果分析，进而验证了主要发现的可靠性。
Figure S4: 主嗅觉系统在共情行为中的作用
此补充部分关联Figure 3，突出了主嗅觉系统在共情行为中的重要作用。
Figure S5: PiC病毒注射和投射的脑区
此补充图展示了病毒在PiC的注射和在不同脑区的投射，进一步展示了相关应用程序的截屏和实际应用中的例证。
Figure S6: PrL和MeA投射神经元在PiC的空间分布
此补充图揭示了PiC内PrL和MeA投射神经元的空间分布的差异。
Figure S7: 观摩伴侣痛苦时PrLExt神经元的活跃度降低
此补充图关联Figure 4，详细解释了为何观察伴侣受痛苦时减少PrLExt神经元活跃度是如何影响社交偏好行为的。
Figure S8: 影响PrLExt神经元活动对共情行为的影响
此补充部分提供了化学遗传调节和PrLExt神经元活动对共情行为的影响的更多细节。
Figure S9: 影响PrLExt神经元活动对共情行为的影响
此补充部分提供了光遗传调节和PrLExt神经元活动对共情行为的影响的更多细节。
Figure S10: PiC→ PrLPV途径与痛苦伴侣社交偏好无关
此补充内容揭示了PiC→ PrLPV途径不涉及对痛苦伴侣的社交偏好，并提供了更多实验细节。
Figure S11: 激活的PiC→ PrLSST途径介导了痛苦伴侣的社交偏好
此补充图详细描述了激活PiC→ PrLSST途径时，雄性和雌性观察者对受痛苦伴侣的社交偏好的数量计得出的结果。
Figure S12: PiC → MeA投射和MeA激活与自我修饰行为的关联
此补充图与Figure 7有关，进一步证明了PiC → MeA途径在调节自我修饰行为中的重要性。
Figure S13: PiC神经元性别差异表达基因的独特特征
给出了与Figure 8相关的更多背景知识，解释了PiC神经元中性别差异表达基因的特征及其差异表达转录因子的相互作用。
Figure S14: 描绘性别共情行为差异的神经机制
提供了全文摘要，解释了在观察痛苦伴侣时，雌性和雄性观察者展现差异化的共情行为的生物学基础。
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主要结论
雌性小鼠的大脑皮质 / 前额皮质路径和雄性小鼠的大脑皮质 / 内侧杏仁体路径在观察处于痛苦状态的同伴时变得活跃。这两个路径源自大脑皮质中两组不重叠的神经元群体，它们具有不同的基因表达特征，且受到转录因子和性激素的调节。研究揭示了社会伴侣的内在状态如何在分子、细胞和电路层面上以性别二态性机制予以处理，并对性别差异在高级脑功能中的神经机制提供了见解。
7
讨论总结
研究指出，在共情行为中存在性别差异，女性和男性小鼠通过不同的神经环路处理相似的社会情境。对于共情相关的非繁殖社会行为，包括在大脑皮质中的差异，过去的理解相对有限。现有结果对这一点提供了启发，并且为后续的深入研究提供了一种动物模型。文章讨论中提到，大脑皮质的性别二态性行为响应在生物学上具有重要意义。尤其是在理解性别如何影响情绪、社交和神经精神疾病的表现上，为未来针对特定性别的精准医疗提供了线索。凸显了在神经精神疾病的诊断和治疗中考虑性别因素的重要性，以及在研究性别在这类疾病中的角色时需关注脑皮质信号途径的功能。
注：内容仅针对学术文献进行解读，无任何指导及建议
—END—
撰文丨解螺旋
排版丨吱吱、豨莶
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