肥胖已成为了全球各大国家的流行疾病，影响全球超过三分之一的人群。随着经济水平、生活方式的变化，肥胖已经成为中国一个主要的公共卫生问题。在过去的四十年里，超重和肥胖迅速增加，根据中国的标准，2015-2019年的最新全国患病率估计值为：6岁以下6.8%儿童超重，3.6%肥胖；6~17岁儿童和青少年11.1%超重，7.9%肥胖；34.3%成人超重，16.4%成人肥胖[1]。
2023年一项纳入超过1500万例受试者的最新研究[2]显示：
  • 34.8%的中国人群超重(24kg/m2≤BMI<28kg/m2)；
  • 14.1%的人肥胖(BMI≥28kg/m2)。
已有明确证据表明，超重、肥胖是COVID-19患者重症进展的主要风险因素之一。研究分析[3]显示，与非肥胖人群相比，肥胖人群感染新冠的风险升高46.0%，住院治疗风险显著升高113%，重症监护室（ICU）救治风险升高74%，死亡风险显著增加48%。
重症进展主要与两种致病机制有关：
①细胞因子、趋化因子、瘦素和生长激素信号传导活化，容易发展为全身炎症状态，肾素-血管紧张素-醛甾酮系统（RAAS）出现过度激活[4]；
②合并多种基础疾病，如糖尿病、高血压，加重COVID-19患者重症进展（图1）。
图1 肥胖症患者COVID-19风险的临床表现和机制
IL-6：白细胞介素-6；CRP：C反应蛋白；GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；TNF-α：肿瘤坏死因子α；IFN-γ：干扰素-γ
需要加强对超重及肥胖COVID-19患者的重视，给与积极的抗新冠病毒药物治疗及相关监护，避免出现的重症进展。“三个优先“原则，为您提供肥胖COVID-19患者治疗药物选择的思路。
肥胖COVID-19患者，用药三“优先”
优先选择无生殖、遗传毒性药物
目前临床常用的抗病毒药物机制不同，主要作用靶点主要包括3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）两大类。
3CL蛋白酶抑制剂通过抑制3CL蛋白酶的活性，导致多聚蛋白不能被切割，病毒所需的蛋白复发物质产生，从而阻止病毒的自我复制。
RdRp抑制剂则通过与RdRp的各种不同相互作用，干扰其功能，阻断或破坏病毒RNA复制，从而起到抗病毒的作用。RdRp抑制剂药物干扰病毒复制具有四种非排他性机制，包括由RdRp指示的正常复制、链终止（由专性链终止子引起）、诱变（由于诱变剂掺入而降低复制保真度），以及细胞核苷储存的耗竭（天然存在的核苷酸库的耗竭）（图2）[5]。
动物实验
[6]
提示，
部分RdRp抑制剂显示了一定的生殖、遗传毒性，而3CL蛋白酶抑制剂如先诺特韦片/利托那韦片组合包装的两种成分则无生殖、遗传毒性
。

图2  RdRp抑制剂作用机制
2015-2019年，我国成人超重和肥胖的患病率已经超过50%[1]，2013年到2018年，肥胖和超重患病率在19-29岁人群中急剧上升，然后在30-53岁人群中达到峰值，19-29岁青少年肥胖和超重患病率增加48.2%[7]。我国肥胖患者呈年轻化的趋势，需要考虑其反复感染后的生育需求，应该优先选用没有生殖、遗传毒性的抗病毒药物。
优先选择脂代谢紊乱可能性较少的药物
脂代谢紊乱是肥胖患者常见的代谢并发症，而同时又是抗病毒治疗的常见合并症[8]。有研究[9]提示，脂质代谢紊乱和肥胖是长新冠强风险因素，表明代谢改变在新冠发生发展中的重要作用。肥胖COVID-19患者选择抗病毒治疗时，应该优选发生脂质紊乱可能性较少的药物，以降低脂质代谢异常、引发长新冠的情况。
目前常用COVID-19抗病毒药物中，3CL蛋白酶抑制剂先诺特韦片/利托那韦片组合包装[9]的II/III期临床研究提示，其和安慰剂组不良事件发生率相似，无4级和5级的不良事件发生。血脂代谢异常方面，研究中报告的高甘油三酯血症（2.8%）、血甘油三酯升高（2.2%）、血脂异常（0.7%）、高脂血症（0.2%）的不良反应发生率较低，值得临床制定方案时参考。
优先选择重症风险人群证据充足的药物
肥胖患者不仅面临很高的感染风险，重症进展和死亡风险同样明显升高，应该优先选用在重症高风险人群验证足够的药物，以尽可能降低死亡风险。
先诺特韦片/利托那韦片II/III期临床研究还提示，相较安慰剂，先诺特韦片/利托那韦片用药后第5天，患者新冠病毒载量较安慰剂下降最高超96%，且核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。该研究纳入了1208例患者，其中588例为重症高风险患者，包含年龄≥60岁、肥胖或超重、吸烟、慢性肺部、慢性肾病、慢性肝病、心脑血管疾病、糖尿病、免疫缺陷等风险因素。与安慰剂相比，先诺特韦片/利托那韦片组合包装可使重症高风险患者的11种症状消失时间缩短57小时（图3）。这提示对于具有肥胖患者，尤其合并多种基础疾病的患者，先诺特韦片/利托那韦片组合包装具有明确的循证医学证据，值得优先选用。
图3 先诺特韦片/利托那韦片在伴有进展为重症高风险患者中的疗效更显著
总结
肥胖患者的重症COVID-19风险较高，应积极给与抗病毒治疗，抗新冠病毒小分子药物应遵循三个“优先原则”：无生殖遗传毒性、脂代谢不良反应低、重症风险人群证据足够的药物。
参考文献：
1.Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Jun;9(6):373-392.
2.Chen K, Shen Z, Gu W, et al. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross-sectional, real-world study in 15.8 million adults. Diabetes Obes Metab. 2023 Aug 17. 
3.Popkin BM, Du S, Green WD, et al. Individuals with obesity and COVID-19: A global perspective on the epidemiology and biological relationships. Obes Rev. 2020 Nov;21(11):e13128.
4.de Leeuw AJM, Oude Luttikhuis MAM, Wellen AC, et al. Obesity and its impact on COVID-19. J Mol Med (Berl). 2021 Jul;99(7):899-915.
5.Waters M D, Warren S, Hughes C, et al. Human genetic risk of treatment with antiviral nucleoside analog drugs that induce lethal mutagenesis: the special case of molnupiravir. Environmental and Molecular Mutagenesis, 2022, 63(1): 37-63.
6.阿兹夫定说明书.
7.Wang M, Xu S, Liu W, et al. EClinicalMedicine, 2020, 26.
8.高原, 李桂馨, 陈红松, 等. 核苷(酸)类似物抗病毒治疗对慢性乙肝患者血脂异常的潜在影响及其临床意义. 中国临床新医学, 2021, 14(3): 251-255.
9.Loosen SH, Jensen BO, Tanislav C, Luedde T, Roderburg C, Kostev K. Obesity and lipid metabolism disorders determine the risk for development of long COVID syndrome: a cross-sectional study from 50,402 COVID-19 patients. Infection. 2022, 50(5):1165-1170.
10.先诺特韦片/利托那韦片组合包装说明书.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
撰稿 | 温镇成
编辑 | 邢亚琳
审校 | 刘刚
微信改版啦！
欢迎将MED24公众号设为星标
更方便您第一时间关注到MED24的消息
继续阅读
阅读原文
关键词
药物
韦片
COVID-19
病毒
利托那韦片