来源：广东省药学会

2019 年 12 月以来，世界各地陆续发生新型冠状病毒肺炎（COVID-19，简称新冠肺炎）疫情，至今 COVID-19 仍在全球范围内持续流行，并对人类健康造成威胁。截至 2022 年 12 月 2 日，全球已报告超过 6.4 亿例确诊病例和超过 662 万例死亡病例[1]。迄今为止，人类发现的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）变异毒株已超千种，随着病毒不断变异，奥密克戎（Omicron）已取代德尔塔（Delta），成为目前占据主导地位的 “关切变异株”，包括 BA.1、BA.2、BA.3、BA.4、BA.5 及其后代谱系[2]。相比德尔塔变异株，奥密克戎变异株传染性更强，致病力更弱，具备更强的免疫逃逸能力。研究显示，奥密克戎变异株感染者出现重症的风险可能低于其他变异株感染者[3-9]。此外，奥密克戎可对一些单克隆抗体产生免疫逃逸，使之失去疗效[10-12]。

目前，国内外新冠肺炎药物疗法研发取得了重大进展，大分子单克隆抗体药物 Casirivimab/Imdevimab 、 Bamlanivimab/Etesevimab 、 Sotrovimab 、 Tixagevimab/Cilgavimab、Bebtelovimab、安巴韦单抗/罗米司韦单抗，以及小分子药物瑞德西韦（ Remdesivir ）、巴瑞替尼（ Baricitinib ）、奈玛特韦片/ 利托那韦片（Nirmatrelvir/Ritonavir）、莫努匹韦（Molnupiravir）、阿兹夫定（Azvudine）等相继上市，为控制新冠肺炎疫情提供了更多选择和有力武器[13]。

2022 年 3 月，国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》（以下简称《诊疗方案（第九版）》）将奈玛特韦片/利托那韦片、安巴韦单抗/罗米司韦单抗两种新上市药物纳入抗病毒药物方案[14]，2022 年 4 月，广东省药学会组织药学和临床专家首次撰写并发布了《新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引》，为临床合理、安全用药提供了详尽指导[15]。2022 年 8 月 9 日，中国自主研发的小分子药物阿兹夫定也写入该《诊疗方案（第九版）》中，其他新冠肺炎的抗病毒药物也进一步丰富了药品的疗效、安全等合理用药信息，以及针对 Omicron 变异株的真实世界研究。因此，广东省药学会再次组织药学和临床专家，参考国内外最新研究成果，并结合广东省 COVID-19 救治经验，对既往《新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗临床药学指引》进行更新，以期进一步促进新冠肺炎抗病毒药物的临床合理应用，有效提高药物治疗水平，保障患者用药安全。

1奈玛特韦片/利托那韦片（Nirmatrelvir/Ritonavir，NMV-r）

1.1药物概述

1.1.1药物可及性

NMV-r 是一款组合包装的口服新冠病毒治疗药物，由奈玛特韦（Nirmatrelvir）和利托那韦（Ritonavir）组成。2021 年 12 月 21 日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布批准 NMV-r 的紧急使用授权申请（EUA），用于治疗轻度至中度 COVID-19 感染，且伴有进展为重症高风险因素的成人和儿童患者（12 岁以上，体质量≥40 kg）[16]。 2022 年 2 月 12 日，国家药品监督管理局（NMPA）应急附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物 NMV-r 组合包装进口注册[17]。3 月 15 日，国家卫生健康委员会发布《诊疗方案（第九版）》，将 NMV-r 作为抗病毒治疗药物首次写入诊疗方案。

1.1.2作用机制和临床疗效

奈玛特韦是一种 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，通过抑制 SARS-CoV-2 Mpro 使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。利托那韦是 HIV-1 蛋白酶抑制剂，对 SARS-CoV-2 Mpro 无活性，通过抑制 CYP3A 介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度，发挥协同作用。

1.1.2.1临床试验

NMV-r 的 4 项主要注册临床试验，分别针对高风险人群（EPIC-HR 研究）、标准风险人群（EPIC-SR 研究）、密切接触者人群（EPIC-PEP 研究）和 18 岁以下高风险人群（EPIC-Peds 研究）开展，目前除了 EPIC-Peds 研究仍在进行中，其余 3 项临床试验已结束，见表 1。其中 EPIC-HR 研究显示，与安慰剂相比，在新冠肺炎症状出现 3天和 5 天内接受治疗的住院或死亡风险降低 89%和 88%[18]，结果表明，NMV-r 能显著降低高风险人群的住院或死亡风险。

EPIC-PEP 研究结果显示，与安慰剂相比，服用 NMV-r 5 天和 10 天成人感染新冠病毒风险分别降低了 32%和 37%，结果不具有统计学意义，NMV-r 不能有效减少密切接触者暴露后感染新冠肺炎的风险[19]。

EPIC-SR 研究由于未达到主要终点（所有症状 4 天持续缓解），且次要终点（住院或死亡相对风险）不具有统计学意义[20]，该项试验已终止。

综上所述，NMV-r 对标准风险人群和密切接触者的获益有限，但是对于高风险人群可以显著降低住院或死亡风险。

1.1.2.2 真实世界研究

NMV-r 的 EPIC-HR 研究是在 Omicron 出现之前的 2021 年 7~12 月期间进行，排除了曾接种新冠疫苗、具有药物相互作用（DDI）等患者，因此 NMV-r 在真实世界的研究更能体现药物实际疗效。

在 1 项对 NMV-r 治疗 Omicron BA.2/BA2.12.1 的研究显示，与未治疗组比较， NMV-r 组的 28 天全因住院率和新冠肺炎相关住院率明显更低（0.9% vs.1.3%，校正 OR：0.48；0.6% vs. 1.1%，校正 OR：0.42），NMV-r 组 28 天全因死亡率更低（0.0% vs.0.2%，校正 OR：0.05）[21]。

另一项 NMV-r 治疗 Omicron 的加拿大研究表明，NMV-r 30 天内住院或死亡率降低了 44%（OR 0.56，95%CI 0.47~0.67，P<0.001）。其中 70 岁以上人群的 DDI 研究显示，通过用药前评估能减少 DDI 发生，其中 NMV-r 组显著 DDI 的发生率为 2.9%，未用药组为 4.8%[22]。

1 项针对免疫力低下人群的中国研究结果显示，免疫功能受损者的新冠病毒的清除时间较正常人长（17.29 天 vs. 14.08 天，P=0.005），但免疫受损患者在确诊后 5 天内给予 NMV-r，病毒清除时间会缩短（13.67 天 vs. 19.17 天，P=0.022），说明免疫受损的 COVID-19 患者尽早接受治疗能够获益[23]。

目前除了关注 NMV-r 对 Omicron 的有效性，也有研究关注 NMV-r 是否能降低 COVID-19 患者急性后遗症（PASC）的风险。1 项研究显示，NMV-r 可降低 PASC 风险 26%，包括心血管疾病急性后遗症、凝血和血液病、疲劳、肝病、急性肾病、肌肉疼痛、神经认知障碍，以及呼吸急促等[24]。

1.1.3 药代动力学

NMV-r 已在健康受试者中开展了药代动力学研究，数据显示奈玛特韦具有非线性药代动力学特征。多次口服奈玛特韦混悬剂/利托那韦片 75 mg/100 mg~500 mg/100 mg后，奈玛特韦在第 2 天达到稳态。健康受试者单次口服 NMV-r 300 mg/100 mg 后，主要药动学参数见表 2[25]。

1.1.4 适应证、用法用量和疗程

2022 年 2 月 11 日我国 NMPA 批准 NMV-r 用于成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度 COVID-19 患者，美国 FDA 还批准该药用于 12 岁以上，体质量≥40 kg 的青少年患者。此外，国内外指南和说明书均推荐在 COVID-19 确诊以及出现症状后 5 天内尽快服用此药。国内外 NMV-r 的适应证对比情况见表 3。

奈玛特韦必须与利托那韦同服方可达到有效治疗浓度，需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎，且进餐与否不影响药物疗效。NMV-r 每次服用剂量为：奈玛特韦 300 mg（150 mg×2 片）、利托那韦 100 mg（100 mg×1 片），每 12 小时口服 1 次，需连续服用 5 天。如果患者在开始治疗后转为重症或危重症，也建议完成 5 天的治疗。尚不清楚较短的服药疗程是否与疗效或耐药突变有关。

1.2合理用药与药学监护

1.2.1药品不良反应

NMV-r 的不良反应主要表现为味觉倒错和腹泻，具体类型及频率见表 4。由于部分不良反应与新冠肺炎的临床症状相似，在临床治疗过程中应注意鉴别。此外，鉴于目前已有报道使用 NMV-r 发生过敏反应的病例[29]，FDA 已在 NMV-r 的说明书中添加关于过敏性反应和超敏性反应的警示性声明[26]。

1.2.2禁忌证

有半乳糖不耐受、总乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者应禁用NMV-r，对该药活性成分或任何辅料有临床显著过敏反应史的患者也应禁用。已有过敏反应和其他过敏反应的报道，若使用过程中出现明显过敏反应的症状或体征，应立即停用NMV-r，并给予对症支持治疗。

1.2.3药物相互作用

1.2.3.1药物相互作用的机制

奈玛特韦和利托那韦均为CYP3A的底物，任何影响CYP3A代谢酶活性的药物都会改变奈玛特韦和利托那韦的代谢，进而影响其有效性和安全性。此外，利托那韦本身是不可逆的CYP3A的强效抑制剂，可以升高其他CYP3A底物的血药浓度，进而增强联用药物的疗效或增加不良反应的发生风险。因此，NMV-r不得与高度依赖CYP3A清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。不得与强效CYP3A诱导剂联用，否则会导致NMV-r血浆浓度显著降低，可能引起病毒学应答丧失和潜在耐药性。NMV-r的药物相互作用见附录。

1.2.3.2药物相互作用的评估和管理

任何经 CYP3A 代谢的药物或 CYP3A 抑制剂/诱导剂都可能与 NMV-r 产生相互作用，应全面评估药物相互作用的影响、权衡利弊使用。本指引附录中未列举的药品，尚不能认为与 NMV-r联用是安全的。临床可通过查询利物浦大学 COVID- 19 药物相互作用网站 (https://www.covid19-druginteractions.org/checker) 、国内外药品说明书和指南等，评估相互作用的影响程度，进而采取密切监测、剂量调整、药物替代或暂停用药等药物治疗管理措施。

由于利托那韦停用后3 天内CYP3A酶活性可恢复80%~90%[30] ，指南建议该药的相互作用管理时间窗从起始用药持续至停药后的3 天内，即第一次使用NMV-r后8 天内。对于半衰期较长或治疗窗较窄的CYP3A底物，可能需要适当延长管理时间窗[27]。

1.2.4特殊人群用药

特殊人群用药见表5。

1.2.4.1肾功能不全患者

奈玛特韦的暴露量随着肾功能损伤严重程度的增加而增加，由于缺乏相关研究数据，严重肾功能损伤患者不推荐使用。目前有报道 ESRD患者使用 NMV-r的研究，研究对 4 名接受间歇性血液透析的 ESRD患者进行药代动力学研究，结果显示奈玛特韦Cmax较肾功能正常患者高 4 倍，仍处于 ESRD患者的安全范围内，且疗程结束后奈玛特韦没有蓄积[31]。

1.2.4.2肝功能不全患者

尚未在重度肝损伤受试者中开展临床研究，不推荐NMV-r用于严重肝功能不全的患者。

接受利托那韦治疗的患者曾发生肝转氨酶升高、有临床表现的肝炎和黄疸。因此，既往有肝脏疾病、肝酶异常或者肝炎病史的患者应慎用。

1.2.4.3儿童患者

目前NMV-r在18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定。FDA基于成人数据批准适用于12~ 17 岁患者，但NMPA仅限于成人患者使用。目前12~ 17 岁患者数据有限。

1.2.4.4老年患者

EPIC-HR 研究中接受治疗的 1109 例患者中，140 例 (12.62%) 为 65 岁及以上人群，老年患者不建议调整剂量。

1.2.4.5妊娠期、哺乳期及育龄期用药

尚无哺乳期和育龄期使用的数据。

利托那韦可安全用于 HIV 感染孕妇患者，基于奈玛特韦和利托那韦的作用机制以及现有的动物研究，根据风险-获益评估，NIH指南建议符合条件使用 NMV-r 的妊娠或近期妊娠患者使用 NMV-r[27] 。此外，1 项研究显示 7 名接受 NMV-r治疗的妊娠患者，除了 1 名患者外 (味觉障碍)，其余患者完成疗程后，没有立即出现不良反应，也没有观察到对胎儿或新生儿的不良影响[32]。

1.2.4.6HIV/HCV患者

利托那韦、考比司他为 HIV 和/或 HCV 治疗的常用药物，两者均为 CYP3A 底物和/或抑制剂，与 NMV-r具有显著的相互作用。但目前研究表明，正在服用含有利托那韦或考比司他方案的 HIV和/或 HCV患者应继续维持治疗方案，不需要调整利托那韦或考比司他剂量[26] 。NMV-r与抗 HIV/HCV药物的相互作用详见附录。

HIV- 1 感染未得到控制或未确诊的患者，如果联用奈玛特韦和利托那韦，可能发生HIV- 1 对HIV蛋白酶抑制剂产生耐药性的风险。用药期间需要密切监测病毒载量、CD4 细胞计数等。

1.2.4.7服用环孢素/他克莫司的实体器官移植受者

环孢素、他克莫司与利托那韦具有显著的药物相互作用，药代动力学研究显示，联合使用钙调磷酸酶抑制剂 (CNI) 和利托那韦 (100 mg) ，他克莫司和环孢素的总暴露量分别增加了57 倍和5.8 倍[33] 。由于利托那韦对CYP3A酶活性的不可逆抑制，预计停用利托那韦几天到几周后，肝脏对CNI的代谢能力才能缓慢恢复到基线水平[30]。

如果不能密切监测免疫抑制剂的血药浓度，禁止CNI与NMV-r联用 (见附录) 。在密切监测血药浓度的情况下，研究建议应对CNI的剂量调整进行分层管理[34] (见图1) 。由于 CYP3A酶恢复的时间不确定，应持续、密切监测CNI血药浓度至少2周，并进行个体化剂量调整。

1.2.4.8吞咽困难者

对于吞咽困难患者无法整粒吞服，建议压碎奈玛特韦片和利托那韦片混合，并与食物或液体制成混悬液服用，亦可通过导管给药 (给药后应冲洗导管) ，奈玛特韦和利托那韦制成混悬液后需立即服用[35]。

1.2.4.9使用 NMV-r后复发者

使用NMV-r后复发是指COVID- 19 患者经过NMV-r治疗后症状复发或新冠核酸检测呈阴性后再次检测出现阳性结果。鉴于复发多发生在初始好转后2~8 天之间，且可能是病毒感染的自然病程一部分，与药物无关，美国疾病控制与预防中心 (CDC)建议在怀疑复发的情况下不需要再次使用NMV-r或其他抗病毒的方法，并建议隔离至少5 天[36]。

1.2.5漏服建议

如果漏服一剂但未超过通常服药时间的8 小时，应尽快补服并按照正常的给药方案继续用药。如果漏服且超过8 小时，则不应补服漏服的剂量，而应按照规定的时间服用下一剂量。请勿为弥补漏服的药物而服用双倍剂量 (图2) [25]。

图 1 使用 NMV-r 期间 CNI 的药物治疗管理图

注：* 如条件允许，可在第 3 天监测他克莫司谷浓度，评估是否需要服用一剂他克莫司（0.5 mg）以维持治疗所需的血药浓度。** 建议每日一次给药。*** 建议恢复每日给药 2 次。预计环孢素比他克莫司能更快恢复到基线剂量。

图 2 NMV-r 漏服处理流程图

1.2.6 药学监护要点

使用 NMV-r 的药学监护要点可参考思维导图（图 3）。

图 3 NMV-r 临床使用思维导图

2阿兹夫定

2.1药物概述

2.1.1药物可及性

阿兹夫定 (Azvudine，FNC) 是我国自主研发的口服小分子抗病毒药物。2021 年7月21 日，NMPA附条件批准阿兹夫定上市，用于治疗高病毒载量的成年人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染患者[37] 。2022 年7 月25 日，NMPA根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准阿兹夫定增加新冠肺炎适应证注册申请，用于治疗普通型COVID- 19 成年患者[38] 。2022 年8 月9 日，国家卫生健康委办公厅、国家中医药局办公室将阿兹夫定首次纳入《诊疗方案 (第九版) 》[39]。

2.1.2作用机制和临床疗效

阿兹夫定是一种广谱RNA病毒抑制剂，能够抑制重组HIV逆转录酶活性，可联合其他药物治疗艾滋病。此外，阿兹夫定作为一种人工合成的病毒RNA依赖的RNA 聚合酶 (RdRp) 的核苷类似物，在细胞内代谢成具有活性的 5’-三磷酸盐代谢物 (阿兹夫定三磷酸盐) ，该活化物能特异性作用于新冠病毒 RdRp，在 SARS-CoV-2 RNA 合成过程中嵌入病毒 RNA，从而抑制 SARS-CoV-2 复制，达到治疗 COVID- 19 的作用[40]。

2020 年1 项阿兹夫定在俄罗斯、中国、巴西的多中心、Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了阿兹夫定每日1 次，每次5 mg对比安慰剂的有效性和安全性。研究对轻型、普通型及重症SARS-CoV-2 感染患者使用阿兹夫定后，病毒载量变化、临床状态改善比例及时间等进行了评估，具体情况见表6。

NMPA对阿兹夫定的注册申请批准，是基于在俄罗斯开展的1 项前瞻、双盲、比较、随机及安慰剂对照的安全性和有效性的Ⅲ期临床试验的结果。研究最终纳入了314 例中度SARS-CoV-2 感染患者，结果显示，相比于安慰剂，阿兹夫定首次给药后第7 天临床病情改善的受试者比例明显增高 (阿兹夫定组：57/ 157 ，安慰剂组：15/ 157，P＜0.001) ，受试者临床状态改善的中位时间明显缩短 (阿兹夫定组：10 天，安慰剂组：13 天，P＜0.001) [41]。

阿兹夫定在国内的Ⅲ期临床试验纳入全国 11 个中心，348 例轻型和普通型SARS- CoV-2 感染患者 (阿兹夫定组：174 例，安慰剂组：174 例) 。历时近 2 年的研究发现，阿兹夫定组与对照组病毒载量变化差异无统计学意义。但亚组分析结果显示，对于基线病毒载量log值≥3 的受试者，在第3 、5 天时阿兹夫定组病毒载量下降值均大于安慰剂组 (P<0.05) ，其中 log值≥3 及log值≥4 的受试者第5 天病毒载量均明显下降(P<0.05) 。该临床试验提示，阿兹夫定对于基线病毒载量越高的 SARS-CoV-2 感染患者，可能有更强的抑制作用。

阿兹夫定在巴西纳入179 例中、重度SARS-CoV-2 感染患者 (阿兹夫定组：91 例，安慰剂组：88 例) 的临床试验表明，与安慰剂相比，阿兹夫定组第 15 天临床症状明显改善的受试者比例显著增高 (阿兹夫定组：97.7% ，安慰剂组：88. 1% ，P＜0.05) ，住院时间明显缩短 (阿兹夫定组：6.5 天，安慰剂组：8.5 天，P=0.021) 。

2020 年1 项国内进行的随机、开放标签、对照的临床研究 (ChiCTR2000029853)初步评估了阿兹夫定的疗效和安全性，该研究共纳入20 名德尔塔毒株导致的轻型和普通型COVID- 19 患者。研究显示，相比于标准抗病毒治疗联合对症治疗，阿兹夫定每天5 mg联合对症治疗缩短了首次核酸转阴的平均时间 (阿兹夫定联合对症治疗组：2.6 天；标准抗病毒治疗联合对症治疗组：5.6 天，P=0.008) [42]。

另1 项纳入31 名COVID- 19 患者 (5 名重症和26 名普通型) 的随机、单臂临床试验结果显示，使用阿兹夫定核酸平均转阴时间是3.29 天，出院时间是9.00 天[43]。

以上部分研究是基于 Alpha 、Beta 、Delta 、Gamma 、Omicron 等多个变异株的数据，目前病毒仍在不断变异，应根据新冠病毒流行株变异情况进行相应研究，确认阿兹夫定对于当前流行株的有效性。

2.1.3药代动力学

尚未在COVID- 19 患者开展阿兹夫定药代动力学研究，基于HIV感染患者连续7天口服阿兹夫定片，总结其药代动力学数据，见表7。

2.1.4 适应证、用法用量和疗程

已在国内上市的阿兹夫定片有两种规格 ( 1 mg和3 mg) ，NMPA应急附条件批准阿兹夫定1 mg规格用于治疗成人普通型COVID- 19 患者。每次用药5 mg，每日1次，疗程不超过14 天。阿兹夫定餐后给药可提高体内暴露程度，应空腹服用。为确保给药剂量，应整片吞服，不可碾碎。

2.2合理用药与药学监护

2.2.1药品不良反应

阿兹夫定用于COVID- 19 的常见不良反应为肝功能异常、腹泻等，偶见血糖升高、淋巴细胞计数降低、消化道反应等，见表8 。其他同类核苷类似物曾有胰腺炎的报道，曾有胰腺炎的患者应慎用阿兹夫定。此外，HIV感染患者长期使用阿兹夫定可能导致中性粒细胞绝对值降低、总胆红素升高、谷草转氨酶升高、血糖升高。

2.2.2禁忌证

对阿兹夫定或制剂中其他任何成分过敏者禁用。

2.2.3药物相互作用

目前，阿兹夫定联合富马酸替诺福韦二吡夫酯片 (TDF) 或依非韦伦片 (EFV)时，均会提高阿兹夫定体内暴露程度，但不影响阿兹夫定抗 HIV 临床疗效。与 TDF 联用时，对 TDF 无显著影响，无需调整 TDF 的用量。与 EFV 联用时，因临床试验样本量较少，无法判断对依非韦伦的药代动力学影响。

阿兹夫定为 P-糖蛋白 (P-gp) 底物及弱效 P-gp 诱导剂，基于此，推测阿兹夫定可能与 P-gp 底物 (地高辛、达比加群酯、秋水仙碱) 及 P-gp 抑制剂 (如环孢素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等唑类抗真菌药，利托那韦、决奈达隆、胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、葡萄柚汁) 、P-gp 诱导剂 (如利福平、圣约翰草提取物) 等存在相互作用，应谨慎联用。

2.2.4特殊人群用药

2.2.4.1肾功能不全患者

尚未在肾功能损伤患者或进行血液透析的患者中研究阿兹夫定。临床研究排除了肾功能不全 (肾小球滤过率<70 mL·min- 1 ，或肌酐超过正常值上限) 的患者，中重度肾功能损伤患者应慎用阿兹夫定治疗。

2.2.4.2肝功能不全患者

临床研究时排除了肝功能检查异常 (谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶超过正常值上限3倍，或总胆红素超过正常值上限的2 倍) 的患者。中重度肝功能损伤患者应慎用阿兹夫定治疗。

2.2.4.3儿童患者

尚未进行阿兹夫定对儿童用药的研究，且无可靠参考文献。

2.2.4.4老年患者

尚未进行阿兹夫定对老年患者用药的研究，且无可靠参考文献。

针对新型冠状病毒肺炎患者的临床试验中纳入了 60 岁及以上老年患者，目前研究数据有限，老年患者的安全性以及是否需要调整用量暂不明确。

2.2.4.5妊娠期、哺乳期及育龄期用药

尚无孕妇及哺乳期用药的研究，基于非临床生殖毒性研究 (阿兹夫定 Ames试验、体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变和小鼠体内骨髓细胞微核试验结果均为阳性)，妊娠个体接受阿兹夫定治疗可能会对胎儿造成伤害。不建议在妊娠期使用。应告知有生育能力的患者，阿兹夫定对胎儿的潜在风险，并在阿兹夫定治疗期间及末次给药后4 天内采取有效的避孕措施。阿兹夫定对大鼠乳汁的研究结果显示，阿兹夫定可通过血乳屏障，经乳汁排出，因此不建议哺乳期使用[41]。

2.2.5药学监护要点

使用阿兹夫定片的药学监护要点可参考思维导图 (图4)。

图 4阿兹夫定片临床使用思维导图

3安巴韦单抗/罗米司韦单抗

3.1药物概述

3.1.1药物可及性

安巴韦单抗/罗米司韦单抗，即BRII- 196/BRII- 198 ，是来源于康复期COVID- 19 患者的非竞争性SARS-CoV-2 全人源IgG1 亚型单克隆中和抗体[44-45] ，是我国首家获批的自主知识产权新冠病毒中和抗体联合治疗药物[46] 。2021 年12 月8 日，NMPA应急批准安巴韦单抗注射液及罗米司韦单抗注射液注册申请[46] 。2022 年3 月15 日，安巴韦单抗/罗米司韦单抗获国家卫生健康委员会批准纳入《诊疗方案 (第九版) 》[ 14] 。目前，美国FDA正在对安巴韦单抗和罗米司韦单抗联合疗法的紧急使用授权申请进行审核[47]。

3.1.2作用机制和临床疗效

与NMV-r、阿兹夫定等小分子抗病毒药物不同，安巴韦单抗与罗米司韦单抗属于蛋白大分子药物IgG1 亚型抗体药物，通常拥有较长的半衰期。该抗体药物由2 条相同的重链和2 条相同的轻链通过二硫键相连，分为抗原结合片段 (Fab) 和可结晶片段(Fc) 。安巴韦单抗与罗米司韦单抗通过 Fab，可靶向结合SARS-CoV-2 刺突蛋白的受体结合域不同部位，阻断刺突蛋白介导病毒与宿主细胞上的受体人血管紧张素转化酶2 的结合，抑制SARS-CoV-2 感染细胞从而发挥中和效应[48] 。也可以通过Fc发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用、补体依赖的细胞毒作用，同时，在一些情况下也会诱导抗体依赖的增强作用[49]。

1 项纳入837 例成人COVID- 19 患者的全球多中心、双盲Ⅱ/Ⅲ 、安慰剂对照、随机临床试验 (ACTIV-2) 研究 (NCT04518410) 结果表明，对于有症状、非住院、且有可能发展为重症风险因素的成人患者，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法使住院及死亡风险降低 80% ，差异具有统计学意义，治疗组无死亡病例报告，而安慰剂组有 9例死亡报告[50] 。鉴于 ACTIV-2 试验Ⅲ期的结果，NMPA批准安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法的注册申请。

另1 项ACTIV-3 试验 (NCT04501978) 的Ⅲ期临床试验结果显示，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法对新冠肺炎重症住院患者的保护率与安慰剂组并无显著差异，表明中和抗体药物主要在新冠肺炎感染早期治疗中发挥重要作用，对新冠病毒感染后期的作用较弱[51]。

针对当前流行的Omicron主要亚变异株，体外活病毒实验与药代动力学数据表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法仍保持抗病毒活性，包括BA.2 ，BA.2. 12. 1 以及BA.4/5 ，并且预期这一作用可维持至少28 天[52-53] 。也有研究显示安巴韦单抗对Omicron变异株中和活性降低，而罗米司韦单抗对Omicron变异株中和活性增强[54] 。但目前尚不清楚体外研究数据与药物临床结局的相关性，安巴韦单抗/罗米司韦单抗在体内针对Omicron及其亚变异株的疗效有待更多临床研究数据进一步确定。

3.1.3药代动力学

安巴韦单抗或罗米司韦单抗的药代动力学呈线性趋势，药物暴露 (Cmax及AUC)与给药剂量呈正相关。单次静脉输注安巴韦单抗或罗米司韦单抗后，安巴韦单抗和罗米司韦单抗的清除率分别为75.4 mL·d- 1 和57.0 mL·d- 1 ，T1/2 分别为44.6~48.6 天和72.2~83.0 天[55]。

3.1.4适应证、用法用量和疗程

安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型 (包括住院或死亡) 高风险因素的成人和青少年 (12~ 17 岁，体质量≥40 kg) COVID- 19 患者。其中青少年 (12~ 17 岁，体质量≥40 kg) 适应证人群为附条件批准上市，暂无临床试验数据，有效性和安全性尚待进一步最终确证[44-45]。

安巴韦单抗和罗米司韦单抗单次静脉输注即可完成治疗疗程。两药的剂量分别为1 000 mg。在给药前两种药品分别以100 mL生理盐水稀释后，经静脉序贯输注给药，以不高于4 mL·min- 1 的速度静脉滴注，之间使用生理盐水100 mL冲管。在输注期间对患者进行临床监测，并在输注完成后对患者进行至少1 小时的观察。

两药需分别配置、不混合，稀释后的输注溶液如果无法立即使用，可室温或冷藏储存。室温 (20 °C~25 °C) 下最长储存 4 小时 (包括运输和输注时间) ，建议两药静脉输注均应在配置后 4 小时内完成。冷藏 (2 °C~8 °C) 下最长储存 8 小时，如超过 8小时，请勿使用。如果输注完成时间 (包括管路冲洗) 预计超过制备后 4 小时，应将稀释后的输注溶液冷藏储存，给药前需在室温中放置约 15 分钟。

3.2合理用药与药学监护

3.2.1不良反应

安巴韦单抗/罗米司韦单抗不良事件数据来源于ACTIV-2 研究中汇总的安全性数据，详细见表9 。安巴韦单抗/罗米司韦单抗组常见高于对照组的不良事件 (发生率≥1%且＜5%) 主要包括：腹泻、呕吐、发热、寒战、支气管炎、输液相关反应、血压升高、失眠、咳嗽、流涕。安巴韦单抗/罗米司韦单抗组严重不良事件少于安慰剂组，分别为2.2% (9/418) 和 11% (46/419)，未观察到与药物相关的严重不良事件或输液反应[50]。

3.2.2药物相互作用

安巴韦单抗/罗米司韦单抗尚未进行临床药物相互作用研究。安巴韦单抗和罗米司韦单抗推测不经肾脏排泄，亦不通过CYP450 酶代谢。因此，安巴韦单抗/罗米司韦单抗与经肾脏排泄药物或CYP酶底物诱导剂或抑制剂联用发生相互作用的可能性较低。

3.2.3特殊人群

3.2.3.1肾功能不全患者

肾功能不全：尚不明确肾功能不全对安巴韦单抗/罗米司韦单抗药代动力学的影响。

3.2.3.2肝功能不全患者

肝功能不全：尚不明确肝功能不全对安巴韦单抗/罗米司韦单抗药代动力学的影响。

3.2.3.3儿童患者

NMPA应急附条件批准安巴韦单抗和罗米司韦单抗用于12~ 17 岁且体质量≥40 kg COVID- 19的青少年患者，未批准用于12 岁以下或体质量低于40kg的儿童患者。

3.2.3.4老年患者

在ACTIV-2 研究中接受安巴韦单抗和罗米司韦单抗治疗的837 例患者中，88 例(11%) 为 65 岁及以上，其临床获益与整体人群一致。尚不清楚安巴韦单抗/罗米司韦单抗的药代动力学在老年患者与年轻患者中的差异。

3.2.3.5妊娠期和哺乳期患者

妊娠期妇女：暂无足够的数据评价药物相关的重大出生缺陷、流产、不良母体或胎儿结局的风险。目前尚不明确在妊娠期人群中导致严重出生缺陷和流产的风险。只有当潜在获益证明对母体或胎儿的潜在的风险合理时，才应在妊娠期间使用。

哺乳期妇女：尚无关于人或动物乳汁中是否存在安巴韦单抗和罗米司韦单抗和/或其活性代谢物、或其对母乳喂养的婴儿的影响和对乳汁生成影响的有关数据。

3.2.4药学监护

3.2.4.1用药禁忌

对安巴韦单抗/罗米司韦单抗或制剂中任何成分 (蔗糖、聚山梨酯 80 、组氨酸、甲硫氨酸、注射用水) 过敏者禁用。

3.2.4.2注意事项

安巴韦单抗和罗米司韦单抗偶然可能产生严重超敏反应，包括严重速发过敏反应和输液相关反应，应警惕使用。如果出现具有临床意义的超敏反应或严重速发过敏反应的体征和症状，应立即终止给药，并给予适当的药物和/或支持性护理。

安巴韦单抗/罗米司韦单抗相关的输液反应，可能发展为重度或危及生命，因此在输注期间和输注后24 小时内，需注意观察。输液反应的体征和症状可能包括：发热、呼吸困难、血氧饱和度降低等。如果发生输液相关反应，则考虑减慢或停止输注，并给予适当的药物和/或支持性护理。

4静注 COVID-19人免疫球蛋白

国家卫生健康委和中医药局联合发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案 (试行第八版)》，首次将静注 COVID- 19 人免疫球蛋白作为免疫治疗方案纳入新冠肺炎治疗中，更新的《诊疗方案 (第九版) 》将其调整为抗病毒治疗方案。目前静注 COVID- 19 人免疫球蛋白已在我国获批开展临床试验，尚未上市。

4.1作用机制和临床疗效

静注COVID- 19 人免疫球蛋白是新冠肺炎特异性治疗用生物制品，含有高纯度、高效价SARA-CoV-2 中和抗体，可中和体内SARA-CoV-2 病毒，使其失去感染性，且其保留的IgG可能抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应；其次其含有多种抗体形成的复杂免疫网络，具有免疫替代和免疫调节的双重作用[56]。

北京地坛医院2020 年1 月~2021 年1 月使用静注COVID- 19 人免疫球蛋白治疗新冠肺炎的临床研究显示，与新冠肺炎常规疗法相比，使用静注COVID- 19 人免疫球蛋白可以缩短普通型住院患者的核酸阳性持续时间和影像学炎症吸收时间[57] 。2020 年12月11 日，四川大学华西医院使用静脉滴注COVID- 19 人免疫球蛋白成功治疗1 例有恶性肿瘤且具有免疫功能低下症状的普通型新冠肺炎患者[58]。

4.2适应证、用法用量和疗程

静注COVID- 19 人免疫球蛋白可在病程早期用于有高危因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者。轻型、普通型、重型患者的使用剂量分别为100 ，200 ，400mg·kg- 1，静脉输注。根据患者病情改善情况，次日可再次输注，总次数不超过 5 次。

4.3合理用药与药学监护

4.3.1不良反应

静注COVID- 19 人免疫球蛋白是对血浆经过低温乙醇法梯度处理灭活后，在亚甲蓝光照灭活病毒的基础上，经低pH孵放、纳米膜过滤 (< 20 nm) 灭活/去除病毒后制备而成，可有效降低血浆受病原体污染而发生血源性病原体传播的风险，且抗体纯度高。在北京地坛医院临床应用静注COVID- 19 人免疫球蛋白的9 例新冠肺炎患者中，无患者出现任何不良反应，安全性良好[57]。

目前静注 COVID- 19 人免疫球蛋白还处于临床试验阶段，尚未有更多研究数据。

4.3.2药物相互作用

尚无与其他药物相互作用的临床研究资料。因此静注COVID- 19 人免疫球蛋白须严格单独输注，不得与其他任何药物混合使用。

5康复者恢复期血浆

康复者恢复期血浆治疗是经典的适应性免疫疗法，其应用于多种传染病的防治已长达一个多世纪。近二十年来，该疗法在SARS、MERS和H1N1 流感等重大传染病的治疗中均取得令人满意的疗效[59-61] 。我国发布的《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案 (试行第三版)》对捐献血浆者的条件、血浆的采集制备以及临床应用等均给予了明确的规定。《诊疗方案 (第九版)》继续将康复者恢复期血浆列为新冠肺炎抗病毒治疗方案。

5.1作用机制和临床疗效

康复者恢复期血浆是从新冠肺炎康复者身上采集的含有高浓度IgG抗体的血浆，能迅速与新冠病毒特异性结合，中和或清除病毒，降低病毒载量，改善临床症状，且可能通过增加病毒抗原的处理和呈递来增强T淋巴细胞介导的适应性免疫反应[56]。

2020 年4 月3 日~8 月23 日，FDA启动了康复者恢复期血浆的记名供药计划(expandedaccessprogram，EAP) 。EAP收集的数据表明新冠肺炎住院患者使用康复

者恢复期血浆安全性良好[62] ，且早期使用可更有效降低死亡率[63] 。基于EAP的数据、康复者恢复期血浆疗法应用于呼吸道病毒爆发的历史证据以及COVID- 19 大流行期间开展的临床试验结果等，FDA发布了康复者恢复期血浆用于治疗新冠肺炎住院患者的EUA。随后FDA修订了EUA，将授权限制为高滴度康复者恢复期血浆，且仅用于治疗处于病程早期和体液免疫缺陷的新冠肺炎住院患者[64] 。但新冠肺炎住院患者使用康复者恢复期血浆的最大的3 项随机对照临床试验 ( RECOVERY 、CONCO- 1 和REMAP-CAP) 都因无效而提前中止，没有足够的证据表明新冠肺炎住院患者使用高滴度康复者恢复期血浆能获益[65-67]。

WHO 对康复者恢复期血浆进行的动态网络荟萃分析纳入了 16 项随机对照临床试验，涉及 16 236 名包括非重症、重症和危重症的新冠肺炎患者，其中 99%的受试者为住院患者，15%的受试者在重症监护室 (ICU) 接受治疗。结果显示，康复者恢复期血浆对于非重型、重型及危重型患者的死亡率、机械通气等关键性指标没有明显获益，并在相关亚组分析中发现疾病严重程度和年龄对死亡率和机械通气没有显著的亚组效应[28]。

5.2适应证、用法用量和疗程

我国推荐康复者恢复期血浆适用于病情进展较快、具有高危因素的普通型以及重型、危重型新冠肺炎患者，并遵循以下原则[ 14, 68] ：(1) 原则上在病程早期使用，特别是距离首次出现临床症状7 天以内或转为重型3 天以内；(2) 病情进展快的具有高危因素的普通型患者，特别是年龄大于5 岁的普通型患者，或年龄65~75 岁但合并糖尿病、慢性肾脏损害、冠心病、慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 等基础疾病的普通型患者；(3) 以呼吸衰竭为主要表现的重型、危重型患者，特别是年龄大于 40 岁的重型、危重型患者，或经临床专家综合评估需要进行血浆治疗的患者。然而康复者恢复期血浆不宜用于危重症终末期、多器官功能衰竭无法逆转者，非中和新冠病毒目的的治疗者以及临床医生综合评估认为存在其他不宜输注情形者。

此外，NIH指南不建议康复者恢复期血浆用于非体液免疫缺陷的住院患者，且没有足够的证据推荐或反对康复者恢复期血浆用于非体液免疫缺陷的非住院患者、体液免疫缺陷的非住院或住院患者[69] 。而WHO基于16 项随机对照临床试验的研究结果，强烈不建议非重型新冠肺炎患者使用康复者恢复期血浆，并建议仅在临床试验中对重型和危重型新冠肺炎患者使用康复者恢复期血浆[28]。

根据临床状况、患者体质量等决定康复者恢复期血浆的输注剂量，通常输注剂量为200~500 mL(4~5 mL·kg- 1 )，可根据患者个体情况及病毒载量等决定是否再次输注。优先选择ABO和RhD同型血浆输注，特殊情况如某种血型血浆缺乏等可以实施相容性输注。

5.3合理用药与药学监护

5.3.1不良反应

主要包括输血相关循环超负荷、输血相关急性肺损伤、输血相关呼吸困难、过敏反应、输血相关低血压反应、非溶血性发热反应、急性溶血性输血反应、迟发性溶血性输血反应、感染性输血反应等。血浆输注前、中、后应当详细记录，密切监测血浆输注不良反应并及时处理。

5.3.2禁忌证

禁用于血浆使用禁忌者、有血浆输注过敏史或人体血浆蛋白类制品过敏史者、枸橼酸钠过敏史或其他严重过敏史者。有亚甲蓝过敏史者严禁使用经亚甲蓝病毒灭活的血浆。

5.3.3特殊人群

妊娠期妇女：由于妊娠期机体处于部分免疫抑制状态，加上肺功能的生理变化，孕妇感染SARS-CoV-2 和进展为重症的风险更高[70] 。有病例报告显示[71] ，重症妊娠患者早期可使用具有高滴度中和抗体的康复者恢复期血浆治疗。在妊娠期患者使用康复者恢复期血浆治疗的系统性评价中，已发表的临床数据表明，重症妊娠患者使用康复者恢复期血浆可能对母亲和胎儿都有获益[72] 。上述研究的临床数据仅限于病例报告，康复者恢复期血浆在妊娠患者的适用性和安全性有待进一步的研究[27, 28]。