【编写说明】
新型冠状病毒感染疫情发生以来，我国经受住了全球疫情的多轮冲击，成功避免了致病力相对较强的原始株、德尔塔变异株等在我国的广泛流行。当前，奥密克戎变异株成为全球流行优势毒株，所致疾病逐步演化为一种常见的呼吸道传染病。我国已将新型冠状病毒感染由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，疫情防控与临床救治工作进入新阶段。

为更大范围服务和支持新型冠状病毒感染临床救治，促进合理用药，河南省药事管理与药物治疗学委员会、河南省药品临床综合评价中心联合组织有关专家制定本意见。全文依据国家政策与最新诊疗方案，参考国内外组织发表的相关学术成果，集合药学专家智慧，紧贴临床，秉承科学精神，吸纳药品临床综合评价技术策略与思路，把握药物基础与临床证据，谨慎提出药学专家意见，以供临床用药参考。
鉴于篇幅和时间所限，本文就临床一般用药情况进行探讨，未涉及更多特殊患者及具有复杂基础疾病患者的用药情况，希望今后不断更新以满足临床和更多患者需求。本文在制定过程中，尽管用心组织，也可能因多种原因影响意见的科学性，有失偏颇之处敬请专家们批评指正。
【疾病概述】
本文所指疾病是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）奥密克戎（Omicron）变异株所致的新型冠状病毒感染（COVID-19），该病毒经呼吸道飞沫和密切接触传播为主，人群普遍易感。发病前期多有发热伴头疼及全身性酸痛，随后主要在呼吸系统发病，也可能在身体其他部位发病。病程前期属于急性感染期，主要依靠免疫系统清除病毒，大约持续一周；病程后期为免疫炎性修复与身体机能恢复期，大约需要两到三周。根据临床症状严重程度，依次可分为轻型、中型、重型和危重型等临床分型。
轻型以上呼吸道感染为主要表现，如咽干、咽痛、咳嗽、发热等；中型症状进一步加重，影像学可见特征性新冠病毒感染肺炎表现；重型临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 小时内病灶明显进展＞50%，儿童重型诊断与成人有所区别；危重型可出现呼吸衰竭需要机械通气、休克或合并其他器官功能衰竭需ICU 监护治疗等临床危重情形。
本病纳入乙类传染病管理，针对潜在患病人群特点，可进行不同程度的预防性干预，以减轻症状、改善病情、促进康复。
【用药原则】
参照《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》进行临床诊断，依据诊断的临床分型进行分类救治。轻型和中型可居家隔离治疗，对症用药并继续保持个人防护措施，重型应及时住院治疗，危重型需要进一步加强监护治疗。
充分重视非药物治疗方式的重要性，比如规范化实施俯卧位通气，在一般治疗和其他非药物治疗的基础上选择药物治疗，发病早期必要时使用解热镇痛药，对有进展为重型或危重型高危因素的人群进行早期抗病毒药物治疗。重型或危重型住院期间，根据临床病程和症状进行抗病毒、抗炎、抗凝、营养支持或抗菌等综合药物治疗措施，注意维持水、电解质、酸碱平衡，必要时还需使用其他药物。在给药途径选择上，能口服不注射，把握合理输液原则，尽可能减少静脉输液。
临床用药应注重科学原则，依据药理作用与临床证据选药，监护用药过程，监测药品不良反应，防范药源性疾病，及时处置药品不良反应或事件，确保患者用药安全。用药前认真阅读说明书，准确把握药品说明书所描述的用药内容，控制安全用药风险，降低安全用药隐患。
【药物信息】
1.解热镇痛药物
该类药物抑制花生四烯酸代谢过程中的环氧酶，使前列腺素合成减少，起到解热、镇痛作用。除对乙酰氨基酚等苯胺类药物外，其他该类药物还具有抗炎作用。
COVID-19导致的发热、头痛及全身性疼痛，可选择该类药物解热镇痛。一般而言，体温超过38.5度或疼痛难忍，可给予药物治疗，个别患者耐受性差也可根据临床需要及早用药。如对发热或疼痛耐受性好，尽可能少用药或不用药，一日内用药不超过4次。镇痛药物可能会掩盖其他疾病导致的头痛或身体其他部位疼痛，使用前应注意鉴别病因。
建议临床首选对乙酰氨基酚口服制剂，也可选择布洛芬、右布洛芬、洛索洛芬钠、双氯芬酸钠、阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、美洛昔康等临床常见药物的口服或其他非注射制剂。在以上药物不易获得时也可结合实际考虑安乃近、保泰松、萘普生、尼美舒利、萘丁美酮、醋氯芬酸、二氟尼柳、塞来昔布、艾瑞昔布、依托考昔等药物的制剂。很多感冒药可能已含有解热镇痛药成分，需注意阅读药品说明书，警惕多药合用可能导致的解热镇痛药过量风险。心脑血管常用药肠溶阿司匹林片，该药小剂量抗血小板，大剂量作为解热镇痛药使用，该药易于获得，用前注意阅读药品说明书，安全选择适宜人群。
2.抗病毒药物
COVID-19是自限性疾病，在机体暴露于病毒的急性感染期，主要依赖自身免疫系统清除病毒，因此对于不具有进展为重症高风险因素的普通人群，不一定需要使用抗病毒药物治疗。
建议抗病毒药物治疗适用人群为发病5天以内的轻、中型且伴有进展为重型/危重型高风险因素的成年患者，注意把握用药时机，尽早用药，足够疗程用药，一般可用至阳性发病后的7～10天。
重型/危重型高风险因素包括但不仅限于以下内容：①大于65 岁，尤其是未全程接种新冠病毒疫苗者；②有心脑血管疾病（含高血压）、慢性肺部疾病、糖尿病、慢性肝脏、肾脏疾病、肿瘤等基础疾病以及维持性透析患者；③免疫功能缺陷（如艾滋病患者、长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物导致免疫功能减退状态）；④肥胖（体质指数≥30）；⑤晚期妊娠和围产期女性；⑥重度吸烟者。
（1）阿兹夫定片
阿兹夫定作为一种广谱 RNA 病毒抑制剂，在细胞内代谢成具有活性的 5′-三磷酸盐代谢物（阿兹夫定三磷酸盐），特异性作用于新冠病毒 RNA 依赖的 RNA聚合酶（RdRp），在新冠病毒 RNA 合成过程中嵌入其中，从而有效抑制新冠病毒复制，达到治疗新冠病毒感染的效果。
阿兹夫定服用后显示出明显的胸腺（淋巴）归巢特征，其活性形式三磷酸均集中于胸腺（淋巴）和外周血单个核细胞，使得其在清除外周血中病毒的同时，能够激活免疫系统，并通过在胸腺（淋巴）缓慢释放活性代谢物不断清除病毒，保护了免疫系统，达到“标本兼治”的效果。
用法：成人患者空腹整片吞服，每次5mg，每日1 次，疗程至多不超过14 天。使用前应详细阅读说明书，注意与其他药物的相互作用、不良反应等问题。不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。
（2）奈玛特韦片/利托那韦片
该药是奈玛特韦片和利托那韦片的独立制剂组合包装。奈玛特韦是一种SARS-CoV-2主要蛋白酶Mpro（也称为 3C-样蛋白酶，3CLpro）的拟肽类抑制剂，通过抑制 SARS-CoV-2 Mpro使其无法处理多蛋白前体，从而阻止病毒复制。利托那韦是HIV-1蛋白酶抑制剂，对SARS-CoV-2 Mpro无活性，通过抑制CYP3A介导的奈玛特韦代谢，从而升高奈玛特韦血药浓度，发挥协同作用。
用法：成人患者同时服用奈玛特韦300mg 与利托那韦100mg，每12 小时1 次，连续服用5 天。使用前应详细阅读说明书，不得与哌替啶、雷诺嗪等高度依赖CYP3A 进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和（或）危及生命的不良反应的药物联用。只有母亲的潜在获益大于对胎儿的潜在风险时，才能在妊娠期间使用。不建议在哺乳期使用。中度肾功能损伤者应将奈玛特韦减半服用，重度肝、肾功能损伤者不应使用。
（3）莫诺拉韦胶囊
莫诺拉韦是一种具有抗SARS-CoV-2活性的前药，可代谢为胞苷核苷类似物NHC，NHC可分布至细胞中，并在细胞内经磷酸化形成具有药理活性的核糖核苷三磷酸酯（NHC-TP）。NHC-TP通过病毒RNA聚合酶掺入SARS-CoV-2 RNA，导致病毒基因组中错误累积，从而抑制病毒复制。
用法：成人患者的推荐剂量为0.8g（0.2g胶囊×4粒），每12小时口服一次，空腹或随餐服用均可，连续服用5天。伴有进展为重症COVID-19高风险因素的成人患者在COVID-19确诊以及出现症状后5天内尽快服用本品。如果患者在完成本品5天疗程前需要住院，可根据医务人员的判断完成完整5天疗程的治疗。
3.抗炎药物
（1）糖皮质激素
糖皮质激素具有抗炎、免疫抑制、抗毒素、抗休克等药理作用，是广泛应用于临床的经典广谱抗炎药，多项研究已经显示重症COVID-19患者能够从全身应用糖皮质激素治疗中获益，尤其在危重型患者可能获益更明显。不同研究应用糖皮质激素的剂型、剂量及疗程存在差异。
对于社区就诊的发病初期患者，如有基础疾病与高龄等高危因素，或是需要氧疗的中型患者，评估无激素使用禁忌后，可以尝试地塞米松（0.75 mg/片）或者泼尼松（5 mg/片），每日4～6片治疗；同时需及时监测病情变化，若治疗72 h后病情仍然出现进展，则需及时转诊至上级医院治疗；治疗72 小时后病情显著缓解者，可减量至2～3片/日，再治疗3～5 日。
对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型病例，短期内（不超过10 日）使用糖皮质激素，建议地塞米松5mg/日或甲泼尼龙40mg/日，避免长时间、大剂量使用糖皮质激素，以减少副作用。
（2）托珠单抗
托珠单抗是IL-6拮抗剂，抑制重症患者过度激活的炎症反应。其是重组人源化抗IL-6受体的IgG1型单克隆抗体，可与IL-6受体结合，从而阻断IL-6与IL-6受体结合，抑制IL-6介导的信号转导，减轻重症新冠患者的细胞因子释放综合征（CRS）。基于临床证据，托珠单抗可与糖皮质激素联合使用治疗COVID-19重型或危重型患者且实验室检测 IL-6 水平明显升高者。
用法:首次剂量4～8mg/kg，推荐剂量400mg，生理盐水稀释至100ml，输注时间大于1 小时；首次用药疗效不佳者，可在首剂应用12 小时后追加应用1 次（剂量同前），累计给药次数最多为2 次，单次最大剂量不超过800mg。注意过敏反应，有结核等活动性感染者禁用。
（3）巴瑞替尼胶囊
Janus激酶（Janus kinase，JAK）是涉及造血作用、炎症和免疫功能相关的细胞因子和生长因子细胞表面受体转导细胞内信号的酪氨酸蛋白激酶，细胞内信号转导途径中，JAK使信号转导因子和转录活化因子（STATs）磷酸化和活化，激活细胞内的基因表达。JAK广泛分布于机体各组织和细胞中，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，TYK2）4个成员。
巴瑞替尼是JAK1和JAK2抑制剂，通过抑制JAK1和JAK2酶活性调节这些信号转导途径，降低STATs的磷酸化和活化，用于COVID-19可减轻感染继发的炎症反应。
基于临床证据，如无禁忌证，巴瑞替尼胶囊可与糖皮质激素联合使用治疗COVID-19重型或危重型患者，每天 4 mg，连用14 天。需注意的是，接受机械通气患者（4级）应用JAK抑制剂可能获益有限。对于免疫抑制患者，需谨慎使用。
（4）注射用西维来司他钠
西维来司他钠为中性粒细胞弹性蛋白酶的选择性抑制剂。在综合性治疗基础上使用注射用西维来司他钠可以防止中性粒细胞破坏肺部结缔组织、改善COVID-19患者肺泡-毛细血管损伤。在ICU机械通气患者中使用西维来司他钠可以改善呼吸功能，缩短呼吸机的使用时间，降低使用呼吸机而引起的应激性损伤和呼吸道感染并发症的发生率，并改善由SIRS引起的急性肺损伤。
采用生理盐水250ml-500ml进行配伍，现配现用。将1日剂量（4.8mg/ kg）用250-500ml生理盐水稀释，24小时持续静脉给药（相当于0.2mg/ kg / h )，最长持续给药14天。建议在肺损伤发生后72小时内开始使用本品。根据症状改善情况也可在短期给药后停药。如果本品用药5天后的改善情况不理想，通常此后的改善情况(14天后）也会不理想。避免与氨基酸输液混用。使用含钙的输液（本品浓度2mg/mL以上）或使用输液稀释后 pH 下降到6.0以下时，会生成沉淀。
4.抗凝药物
COVID-19患者静脉血栓栓塞症（VTE）等血栓事件风险升高，具有重症高风险因素、病情进展较快的中型病例，以及重型和危重型病例，无禁忌证情况下可给予治疗剂量的低分子肝素或普通肝素。在决定抗凝强度前，需对患者进行血栓-出血风险的个体化评估。出血高风险患者酌情降低抗凝强度。发生血栓栓塞事件时，按照相应指南进行治疗。
普通肝素是一种硫酸氨基葡聚糖，分子量范围大致为5000～30000KD。低分子肝素是由普通肝素解聚制备而成的一类分子量较小的肝素的总称，平均分子量范围为3000～8000KD。普通肝素半衰期短、需要常规监测、过量可用鱼精蛋白中和，低分子肝素半衰期长，一般不需要监测。低分子肝素主要通过肾脏排泄，普通肝素少量经肾脏排泄，可用于肾功能不全患者，肌酐清除率<30mL/min时，考虑将低分子肝素转换为普通肝素。对于平时服用口服抗凝药的新冠患者，入院后需在患者病情及配伍禁忌的基础上考虑是否替换为肝素类药物。不推荐低分子肝素之间、低分子肝素与普通肝素交叉使用。
5.营养支持药物
COVID-19患者能量和蛋白质消耗增加，高龄和疾病因素引起患者营养摄入不足，易导致营养不良和免疫功能降低。早期给予合理的营养支持，可改善患者营养状况、增强免疫功能。对呕吐、腹泻等合并消化道症状的重症患者，入院早期应进行充分的补液并积极监测补充电解质。
加强营养风险评估，首选肠内营养，保证热量25～30 千卡/kg/日、蛋白质＞1.2g/kg/日摄入，必要时加用肠外营养。可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。可供选择的营养支持药物建议肠内营养粉剂、肠内营养乳剂/混悬液、复方氨基酸注射液（18AA）、脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液、中/长链脂肪乳注射液(C6-C24）等。
6.抗菌药物
COVID-19是病毒感染，不推荐预防用抗菌药物。避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。使用抗菌药物应遵循抗菌药物临床应用原则，积极寻找病原微生物证据，依据临床证据合理选用抗菌药物。判断复杂病情相关的可能性感染，根据临床救治需要，必要时可尝试选择病原宏基因组二代测序技术（mNGS）技术协助诊断。
【参考资料】
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完成单位：河南省药事管理与药物治疗学委员会/河南省药品临床综合评价中心
起草单位：郑州大学第一附属医院药学部
版本时间：2023年1月19日
联系方式：[email protected]
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