上一篇我们主要介绍了CD8 T细胞，本篇文章出场的主角是CD8 T细胞的亲兄弟，免疫系统中另外一位重量级大佬——CD4 T细胞。
CD4 T细胞成名于病毒免疫学领域，臭名昭著的艾滋病病毒HIV攻击对象正是CD4 T细胞，当体内CD4 T细胞被HIV消耗殆尽，人体免疫系统直接崩溃导致患者免疫功能衰竭而死亡，可见CD4 T细胞在人体免疫系统中具有举足轻重的地位。
而在肿瘤免疫学领域，CD4 T细胞的受到的关注度相对较少，因此，本文就来八卦一下具有多重人格的CD4 T细胞。
CD4 T细胞通常也称为辅助性T淋巴细胞（CD4 Helper T Cells），它的成长经历和CD8 T细胞一样，也是在胸腺由淋巴祖细胞经过克隆选择/双阴/双阳等层层筛选分化而成。
与CD8 T细胞活化需要MHCI-抗原复合体不同，CD4 T细胞活化第一信号来自MHCII-抗原复合体。
之所以说CD4 T细胞具有多重人格，主要是不同于钢铁直男CD8 T细胞，CD4 T细胞多少有点阴柔善变的感觉，初始CD4 T细胞（Th0）可分化成Th1，Th2，Th17、Tfh以及Treg等多种亚型。每一种亚型性情各异且在肿瘤免疫微环境的发挥各自不同的功能。
图1：CD4 T亚群
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辅助性T细胞-1（Th1）
Th1细胞是家族长子，它是最早被发现的表型之一，体现了CD4 T细胞家族温顺善良的一面。
Th1细胞能够分泌γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)等细胞因子，在肿瘤免疫应答过程中，这些细胞因子对于CD8 T细胞及NK细胞的活化及增殖至关重要，既有助于CD8 T及NK细胞杀伤肿瘤细胞，同时也可以帮助抗原提呈细胞(APC)的捕捉递呈肿瘤相关抗原，促进抗肿瘤免疫应答，真正体现了CD4 家族“辅助性”的家风。
但由于肿瘤微环境免疫抑制的特质，肿瘤组织中Th0向Th1细胞分化受抑制，相比于其他CD4 T细胞亚群，Th1细胞这一分支在肿瘤组织中显得人丁凋零，无法发挥其作为辅弼良臣的职责。
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辅助性T细胞-2（Th2）
Th2细胞和Th1细胞是一对水火不相容的冤家，Th2的个性也与Th1截然不同，两个亚型通常是相生相克、此消彼长。
Th2它主要分泌产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子，这些细胞因子一方面能够抑制Th0向Th1细胞分化；另一方面也能够促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）及髓源性抑制细胞（MDSCs）等免疫抑制性细胞的分化增殖；在肿瘤免疫应答过程中，发挥抑制抗肿瘤免疫反应的作用。
因此，Th1/Th2的平衡状态也体现了机体的免疫状态（Th1/Th2漂移）；在肿瘤局部，肿瘤免疫抑制微环境决定了Th1/Th2主要是以Th2细胞占主导。此外，Th1/Th2比例也常用于预测抗肿瘤治疗药物疗效及肿瘤预后。
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调节性T细胞（Treg细胞）
Treg细胞是CD4 T 细胞家族中最受关注的表型之一，其本质一个免疫抑制亚型，但具有双重人格。
作为天使一面，Treg细胞能够调节免疫系统，抑制自身反应性T细胞过度激活导致的病理性免疫应答，它犹如消防员一样，带着消防栓到处灭火，控制炎症反应；在维持自身免疫耐受和机体免疫稳态方面发挥着关键作用。
但在肿瘤微环境中它却暴露出魔鬼的一面，它通过分泌IL-10、TGF-β等抑制因子及影响树突状细胞（DC）成熟等方式，抑制CD8 T细胞的增殖、代谢及杀伤功能，通过抑制抗肿瘤免疫应答诱导肿瘤细胞的免疫逃逸，促进肿瘤的生长、增殖。
基于上述机制，Treg细胞也成为目前肿瘤免疫治疗的研究热点，有研究发现靶向消除Treg抑制功能（如CTLA-4抗体），能够增强效应T细胞杀伤功能并提高抗肿瘤疗效。可见，对于人体而言，Treg细胞是一把双刃剑，如果让它在合适的地方发光发热是未来需要重点研究的方向。
图2：Treg细胞的免疫抑制作用
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辅助性T细胞-17（Th17）
Th17 细胞CD4 细胞家族中的小众群体，在外周血及组织中所占比例极低。但在肿瘤微环境中，Th17细胞比例明显升高，由于相对不受关注且研究较少，它在肿瘤微环境中的作用显得有点让人著摸不透。
它一方面可以分泌IL-17F、IL-21、IL-22及IFN-γ等细胞因子，通过抗肿瘤血管生成及募集激活CD8 T细胞来抑制肿瘤生长增殖。另一方面，Th17细胞也可以表达CD39 和CD73等具有免疫抑制效应的分子，同时可分泌IL-10等免疫抑制因子，促进肿瘤生长增殖。
因此，Th17细胞在肿瘤微环境中扮演着敌人还是朋友的角色，仍需要我们进一步探究。
上述我们大致介绍了CD4家族成员中与肿瘤微环境关系比较紧密的几个主要亚型，还有一些更冷门点的亚型如Th9、Th22、Tfh等我们就没有一一列举了。
虽然看起来家族分支众多且各自性情迥异，但他们在肿瘤组织中的作用无非善恶两面。
善的一面是促进抗肿瘤免疫应答，抑制肿瘤生长，代表人物是Th1细胞，近年来研究也发现的CD4 T细胞也能够转化为细胞毒性T淋巴细胞（CD4+CTL），展现出强大的抗肿瘤能力。
恶的一面是帮助肿瘤逃逸，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长，代表人物就是Th2和Treg细胞。或许犹如凡人一般，在每个CD4 T细胞心中同时住着一个魔鬼和天使，只是在肿瘤不同发展阶段，面对不同的诱惑，谁先被唤醒而已。
参考文献
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CachotA, Bilous M, Liu YC, Li X, Saillard M, Cenerenti M, Rockinger GA, Romero P,Jandus C. Tumor-specific cytolytic CD4 T cells mediate immunity against humancancer. Sci Adv. 2021 Feb 26;7(9):eabe3348.
AlekseyV. Belikov. The role of reactive oxygen species and mitochondria in T-cellactivation. (图1)
YoshihiroOhue,Hiroyoshi Nishikawa. Regulatory T (Treg) cells in cancer: Can Treg cellsbe a new therapeutic target? Cancer Sci. 2019 Jul;110(7):2080-2089.(图2)
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撰文丨奇      诺
审核丨小Q老师
责编丨小张老师
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