以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI）是近年来临床上最具突破性的肿瘤治疗药物；现在谈及肿瘤治疗方面的内容基本都绕不开PD-1/PD-L1这个新贵。
免疫检查点抑制剂和传统放化疗的主要区别在于，它主要的作用靶点不在于肿瘤细胞本身，而在于肿瘤微环境中的免疫细胞。
因此，这一系列专题我们将把肿瘤治疗的主战场------肿瘤微环境一一展现给大家。
图1 肿瘤免疫微环境概览
01
肿瘤微环境概述
谈及肿瘤微环境，首先想到的是“穷山恶水出刁民”这一句话。传统上我们认为肿瘤是正常细胞发生突变，不断自我繁殖疯长形成的肿块。因此在治疗方面，强调针对肿瘤细胞本身的治疗。
但如同种子需要土壤一样，肿瘤形成不仅仅是肿瘤细胞的自我繁殖堆积，它实质上是肿瘤细胞与周围的免疫细胞、基质细胞、细胞外基质等共同作用的结果，所有这些肿瘤形成参与者构成了肿瘤微环境。它是一个错综复杂且动态变化的生态系统。
如果把人体看作一个国家，肿瘤细胞便是这个国家“穷山恶水”之地滋生出来的暴民；这种“穷山恶水”之地有几个共同特征：生活贫穷闭塞（缺氧及低PH）、社会动荡不安（炎症环境）、戾气重（免疫抑制状态）；也就是肿瘤微环境的三大特征。
如同“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”，在一个健康法制的社会，即使有一两个刁民也难以形成暴动，而在一个动荡不安的社会，这几个刁民很有可能掀起一场暴乱。
下面我们介绍一下“穷山恶水”社会中的众生相。
02
肿瘤微环境中的法制体系——免疫细胞
免疫细胞是免疫系统的主要组成部分，作为人体的卫士，负责清除外来病原体（细菌、病毒）和体内变异细胞（肿瘤细胞、衰老细胞），维持机体健康。
但处于肿瘤微环境中免疫细胞，由于缺乏足够的营养来维持其健康状态，且受肿瘤细胞教化，毫无斗志，基本上处于怠工状态。
这个也很好理解，高薪才能养廉，在一个维持温饱都有困难的社会里，很难要求这些免疫细胞保持高亢昂扬的状态。
CD8 T细胞
它的角色类似于经过特训的精英部队，可一眼识刁民；主要负责杀伤肿瘤细胞，是肿瘤微环境中产生抗肿瘤免疫应答的主要力量。
正常情况下，活化的CD8 T细胞可以识别肿瘤细胞表面的突变蛋白，直接杀伤肿瘤细胞。
但肿瘤微环境中，由于肿瘤细胞的不断贿赂腐化，使得CD8 T细胞处于耗竭或失能状态。徒有其表，已经丧失了正常杀伤肿瘤的能力。
CD4 T细胞
它的角色有点类似于老师或教练，给同学划重点、讲难点、加油打气；其主要功能在于识别肿瘤细胞并释放IFN-γ等因子，促进CD8 T细胞活化、增殖及杀伤功能。
CD4 T细胞家族比较庞大，包括 Th1、Th2、Th17、Tfh等亚群，在抗肿瘤免疫应答中发挥着特定的功能。
其中，在CD4 T细胞家族中，还有一个异类-----调节性T细胞（Tregs），它更像一个双面间谍；一方面Tregs可分泌抑制性细胞因子，对免疫反应起到负调节作用；另一方面通过抑制过于活跃的免疫应答，避免免疫系统反应过度。
NK细胞
它的作用和CD8 T细胞很相似，不同点在于NK细胞不需要经过特训，天然具有直接杀伤肿瘤细胞的能力。
它们可以非特异性识别MHC-I下调的肿瘤细胞或肿瘤细胞表面的损伤相关蛋白，产生抗原非依赖性免疫应答。
肿瘤相关巨噬细胞(TAM)
它是免疫微环境中数量最多的亚群，约占肿瘤微环境中免疫细胞的50%以上。
TAM主要分两种表型：M1型（抑瘤型）具有抗原呈递功能，能够免疫活化因子，有利于抗肿瘤免疫应答。
M2型（促瘤型）可抑制炎症反应，屏蔽肿瘤免疫监视，促进肿瘤生长与转移。
髓源性抑制细胞(MDSCs)
这是一群效忠于肿瘤并意图建立一个无序社会的细胞群体。它们是具有高度多样化及异质性的群体，主要包括未成熟的骨髓祖细胞、未成熟单核/巨噬细胞、未成熟粒细胞等髓源细胞。
虽说是一群乌合之众，能力不可小觑，可以抑制各类的免疫反应并帮助肿瘤逃避免疫监控。
树突状细胞(DC)
它相当于免疫系统的间谍部队，冲在前线收集敌军信息。
成熟DC通过摄取递呈肿瘤抗原，活化CD8 T和CD4 T细胞，是启动、促进免疫应答的重要组成。
肿瘤相关性中性粒细胞(TAN)
它和TAM类似，分为N1和N2两种表型：
N1型能够识别肿瘤细胞抗原并产生细胞毒性，直接杀伤肿瘤细胞；也可招募CD8 T细胞到肿瘤微环境；
N2型能够诱导肿瘤细胞聚集，促进肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子，协助肿瘤细胞增殖与扩散。
图2 肿瘤微环境中关键的免疫细胞
03
肿瘤微环境中的平民百姓——基质细胞
肿瘤微环境中的基质细胞其实就相当于这个社会中的人民群众，它不仅是肿瘤实体形成、进展的重要组份，同时也影响抗肿瘤治疗的疗效。
基质细胞包括了肿瘤相关成纤维细胞(CAF)、血管内皮细胞、脂肪细胞等多种细胞。
其中，CAF是肿瘤微环境中最主要的基质细胞，并且作为肿瘤细胞最坚定的盟友，在肿瘤发生、发展及转移过程中发挥关键作用。
首先它可以重塑外基质环境，让肿瘤细胞有一个合适的土壤进行生长扩增；其次疏通血管淋巴网络，为肿瘤细胞转移到远处组织提供最佳路径；最后还作为肿瘤细胞的保护伞，阻止免疫细胞及药物渗透到肿瘤组织中。
上述我们主要简述肿瘤微环境中众生相，后续文章我们将继续对微环境中主角进行详细介绍。
参考文献：

1. Frances R. Balkwill, Melania Capasso, Thorsten Hagemann, The tumor microenvironment at a glance, J Cell Sci, 2012. (图片)
2. Lanlan Hui, Ye Chen, Tumor microenvironment: Sanctuary of the devil, Cancer Lett, 2015
Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med 2018
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END
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撰文丨奇诺
审核丨小Q老师
责编丨小张老师
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关键词
T细胞
细胞
肿瘤细胞
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免疫细胞