数据表明，几乎所有严重的人类疾病都是由单个或一组基因的突变或缺陷导致的。因此基因治疗应运而生：将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病，达到治疗目的。
目前约70%的基因治疗临床实验都采用基于病毒载体的系统。然而，基因疗法的先驱者 Jim Wilson 在最近的研究中发出警告：高剂量AAV病毒载体的存在安全隐患，并呼吁密切监测接受高剂量基因治疗的患者，以防肝脏和神经损伤。除安全性以外，通过病毒向大脑这样的器官递送物质并不容易，因此如何通过血脑屏障也是另一项严峻挑战。
针对以上两项挑战，最新研究提供了一些解决思路。 
在寻找更安全有效传递基因的使命驱动下，科学家们大开脑洞，将注意力放在了微泡载体和纳米技术。 
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微泡载体实际上是在蛋白质或磷脂壳内填充有生物相容性气体的微球，这些球体在靶位上形成小孔结构，允许药物或基因通过。微球留在体内三到五分钟，完成传递基因的任务后，会被及时代谢。相对病毒来说，安全系数高很多。再者，微泡载体也被证明能够有效地通过血脑屏障，因此为大脑相关性疾病的治疗提供了新的平台。 
Bracco Imaging，作为全球诊断影像领域的领导者，在2018年初已在瑞士日内瓦的研发中心启动了微泡载体的有关研究，其目标是测试微泡是否可以作为个性化基因治疗的载体来治疗高胆固醇病人。 
除此以外，纳米技术也不断为基因疗法提供新的助力——利用纳米颗粒运送基因到达靶细胞，从而方便解决多种疾病，包括癌症、糖尿病以及 HIV，这种方法相比传统的治疗手段更加快速、廉价以及便捷。
纳米颗粒能够将基因直接运送到机体的细胞中，通过运送 mRNA 进行遗传调控，引起短期范围内的基因表征的改变，这种方式不会改变细胞中原有的遗传信息，从而避免对机体产生不可避免的影响。这一运输系统是由来自 Fred Hutchinson 癌症中心的研究者们开发，相关的临床试验结果发表在《Nature Communications》杂志上。
值得指出的是，我国 973 计划和“战略重点研究计划”也将纳米生物技术分类为特殊项目，并优先支持纳米生物技术的发展。
事实上，使用非病毒载体的尝试从未间断。但截至 2018 年初，非病毒基因治疗药物尚未获批，努力优化具有结构修饰和基因输送系统的非病毒载体仍旧是挑战和机遇并行。
▲ 非病毒载体概览
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除了安全性，针对通过血脑屏障的问题，来自北卡罗来纳大学医学院的 Aravind Asokan 团队发现，AAV 病毒载体上 8 个紧密排列的一组氨基酸可以决定病毒是否可以高效的通过血脑屏障。
因此，只要在 AAV 病毒上安放这 8 个氨基酸，便可以有效促使 AAV 穿透大脑来治疗大脑和脊髓疾病，同时也降低了传统 AVV 因低效穿透大脑而到达肝脏引发的副作用。可谓一箭双雕。
FDA 局长 Scott Gottlieb 博士宣称，在短短几十年里，基因疗法从一种有发展前景的医疗概念，已发展为治疗无法医治和致命性疾病的新型疗法。
而迄今为止，基因疗法的临床主要是针对孤儿病，因此潜在的市场规模是一个问题。再者，如何平衡药物研发公司的利润以及病人对价格的接受力，也将是一个无法回避的讨论。而观念上，如何从无法接受转基因食品的传统思想，到客观考核基因疗法的利弊而做出治疗选择，也是有待观望。
▲ 世界范围内主要基因治疗临床试验的比例，截至2017年4月
http://www.abedia.com/wiley/
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纵观基因治疗五十年来的发展历程，各种载体和治疗方式都不断在挫折失败中螺旋式发展完善，如何借鉴罕见病的模式，更为精准地针对常见病开展基因治疗，将是未来基因治疗临床化过程的关键点。我们有理由相信，不久将步入基因治疗领域的黄金时代。
▲图片来源： http://www.geneclub.net.cn/info/
参考资料：
  • https://www.mddionline.com/can-microbubbles-deliver-gene-therapy
  • https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4347098/
  • https://www.forbes.com/sites/matthewherper/2018/02/07/why-a-gene-therapy-pioneer-is-raising-concerns-about-treatments-he-championed/#7434b6304123
  • https://news.tracs.unc.edu/index.php/translational-news/nc-tracs-news/880-gene-therapy-researchers-find-viral-barcode-to-cross-the-blood-brain-barrier
  • https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/nonviral-gene-therapy-platform-delivers-crisprcas9-to-tumors/81255405
  • https://www.technologynetworks.com/tn/news/gene-therapy-viruses-engineered-to-cross-the-blood-brain-barrier-297377
  • https://www.bloomberg.com/gadfly/articles/2018-01-17/china-s-push-into-gene-therapy-targets-biotech-s-1
本期作者：沁子
2007年毕业于北京大学医学部，专业为口腔医学，侧重儿童口腔和微生物研究。而后就读于瑞典卡罗林斯卡医学院，从事小分子癌症药物研究。现服务于分子医疗诊断工具开发行业。因自己育有一双儿女，对儿童卫生健康极为关注，钟情于了解儿科和母婴健康发展前沿。
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