本期书目：
新药的故事
作者：
梁贵柏
《新药的故事》分为三卷，分别出版于2019年，2020年和2022年。作者以一线科研工作者的专业视角，生动叙述了近三十种新药的发展历程。这不仅涉及新药研究的各个方面，还勾勒了医学发展和人类克服各类疾病的宏伟历史。对普通读者而言，了解新药背后的故事有助于公众理解身体健康的奥秘，进一步体会创新的真谛，培养全新的思维方式。
探索未知：《新药的故事》
人一生中难免会与各种药物打交道。但，我们真的了解药物吗？药物是如何诞生的？它怎样治愈我们？它的安全性如何保障？从病理研究、药物研发到临床试验和上市审批，科学家和制药团队为创造一种药物经历了多少艰辛？制药公司要如何在经济效益和社会效益之间取得平衡？《新药的故事》作者梁贵柏于美国威斯康星大学麦迪逊分校获博士学位，并于1994年起在默沙东新药研究院工作，曾参与新型糖尿病治疗药物西格列汀的研发。新药研发的一线经历使他撰写的《新药的故事》系列真切感人，读来令人热血沸腾。
HPV疫苗的前世今生[1] 
HPV疫苗（宫颈癌疫苗）作为世界上首个能够预防宫颈癌的疫苗，近年来备受关注。虽然大多数癌症的起因尚不明确，但女性的子宫颈癌是一个例外。早在1974年，德国海德堡癌症研究中心的海拉德·豪森（Harald Hausen）教授就提出了人乳头状瘤病毒(HPV)的长期慢性感染会导致子宫颈癌的假设。后续研究结果显示，几乎所有的子宫颈癌都是由于HPV的持续性感染引起的，并且其中大约有70%的病例是由HPV家族中的HPV-16和HPV-18这两种类别的病毒感染引起的。这项研究阐明了HPV的致癌机理，以及影响病毒存活和细胞转化的因素，为预防和治疗妇女子宫颈癌奠定了理论基础。海拉德·豪森教授也因对人类健康做出的重大贡献获得2008年的诺贝尔生理学或医学奖[2]。
几乎所有子宫颈癌源于高危型HPV的持续感染，而预防感染的最有效手段是接种疫苗。若能成功研发出防范HPV感染的疫苗，不仅将显著减低子宫颈癌的发病率，还能在很大程度上遏制与HPV感染相关的疾病传播。本着这样的基本科学理念，澳大利亚墨尔本沃尔特伊莱扎医学研究所的免疫学家伊恩·弗雷泽（Ian Frazer）教授与中国病毒学家周健博士合作，在20世纪90年代开始了HPV疫苗的研究[3]。
1993年，弗雷泽与周健以HPV-16为目标，在酵母细胞中重组和表达衣壳蛋白L1，使其自动聚合成病毒样颗粒，并且在动物实验中成功验证了由此引发的对该病毒型别的免疫反应。这是一个突破性的进展，理论上意味着能够表达和重新组合L1的方法可用于对抗多种HPV的类型。有商业头脑的弗雷泽立即与昆士兰大学合作，寻找有能力且有意愿合作开发HPV疫苗的制药公司，但是大多数制药公司对此有所顾虑。与生产小分子化学药物以及生物药相比，疫苗的研发利润率要低很多，其中一个原因就是疫苗非常高效，很多疫苗打一针即可获得终身免疫，其他大多数疫苗也只需两三次注射，或是每10年追加一次。这与每天服用的降血压、降血糖、降胆固醇等小分子药物所得的利润差别很大。研发HPV疫苗的挑战在于，一方面它未必能纳入国家免疫计划，难以确定未来的回报；另一方面，已知的HPV型别超过120种，而目前只能研发针对HPV-16这一种型别的疫苗。这意味着如果想做到更大比例的预防，患者可能需要接种好几十种疫苗，无论是从患者的接种意愿还是可行性上看，这几乎都是不可能做到的。
虽然面临重重困难，但默沙东仍然决定参与疫苗的研发工作。鉴于超过一半的子宫颈癌与HPV-16的持续感染有关，默沙东疫苗研发部首先选择了HPV-16作为目标进行“概念验证”。他们采用周健博士发明的实验技术，于1993年完成了“药理验证”（Pharmacological proof of concept），并紧接着进入了漫长的临床实验。2001年，经过7年的“临床概念验证”（Clinical proof of concept），疫苗的有效性达到了100%。
当时已知的人乳头状瘤病毒有120多个型别（目前已超过200个），默沙东的疫苗研究人员一个接一个不断地优化工艺，通过遗传工程在酵母细胞中将HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18这四个型别的衣壳蛋白L1重组表达出来，纯化后自动组装成各自的病毒样颗粒。最终成功地生产出了世界上首个四价的HPV疫苗。该疫苗经FDA审批通过后，于2006年6月在美国上市。
根据世界卫生组织（WHO）的数据[4]，全球由人乳头状瘤病毒（HPV）感染引起的癌症约占全部癌症的5%，每年预计有62.56万名女性和6.94万名男性患上与人乳头状瘤病毒相关的癌症。而接种HPV疫苗可以有效预防这些癌症。为更全面、有效地预防HPV感染，以默沙东为首的各大制药公司在第一代宫颈癌疫苗上市之后，相继开始研发并将第二代九价HPV疫苗投放市场，宫颈癌的预防水平提升到了更高层次。
HPV疫苗是世界上首个能够预防癌症的疫苗。从诺贝尔医学奖的基础研究到制药公司的创新产品，HPV疫苗的诞生凝聚了包括中国科学家周健在内的全球科学家及制药公司的智慧。2020年，世界卫生大会通过了《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》，我们有理由相信，在不久的将来，由HPV感染引起的子宫颈癌会成为历史。
昂贵的新药vs以人为本
新药，也称原创药，是指在研发过程中首次被合成并得到批准上市的药物。每研发一种新药都要求深入了解相关疾病的生物学机制，找到干预点，并设计出合适的化合物，这需要生物、化学、化学工艺等多个领域的专业知识。新药项目的推进过程其实也是一个数据积累的过程，科研人员除了用实验创造新的数据之外，还要整理和分析这些数据，建立相关性，提出合理的假设，再根据假设去设计新的实验[5]。这意味着，从新药的发现到市场投放通常需要数年，有时甚至可能超过十年，这一周期不仅涉及多个阶段的投资，还需要承受高失败率的考验。
以伊维菌素为例，这款抗寄生虫药是在默沙东研究人员对4万多个土壤样品进行筛选后，从其中一个来自日本东京北里研究所的独特土壤样品中发现的[6]。伊维菌素被誉为第一种“体内外杀虫剂”，既能杀死体内寄生虫，也能杀死体外寄生虫。其广泛适用性使其能够有效清除线虫、跳蚤、虱等多种寄生虫，仅需每月一次微克级的用药量，就足以预防心脏蠕虫对狗的侵害。
再比如人工合成紫杉醇的研究。科研人员从太平洋紫杉树皮中提取出一种结构极为复杂的天然产物——紫杉醇，这是一种极为重要的植物源癌症化疗药物。然而，提取100千克紫杉醇大概需要砍伐36万棵紫衫树，这将对自然环境会造成难以估量的破坏。为解决这一问题，科学家们于20世纪80年代初期开始探索如何人工合成紫杉醇。1993年，全球化学界见证了一场罕见的有机合成竞赛，这场竞赛需要用“慢镜头回放”才能看清“赢家”。在这场“最后一圈”上，佛罗里达州立大学罗伯特·霍尔顿（Robert Holton）教授领导的研究团队和加利福尼亚州斯克里普斯研究所的K.C.尼古劳（K. C. Nicolaou）教授领导的研究团队交替领先。此外，全球30多个高等学府和研究所，包括有机合成领域的众多著名教授的研究团队也参与其中[7]。首个紫杉醇的人工合成耗时约100人年，这相当于100名博士投入一年，或者1名博士投入100年!
因此，尽管一颗胶囊或是一粒药片的成本仅为几毛钱，但药厂在研发过程中的投入却是天文数字。根据最新的统计数据，开发一种新药的耗资超过10亿美元。在制定药价时，大药厂必须考虑其专利保护的年限以及市场的需求，以期收回成本并实现盈余，同时还要覆盖之前研制失败所产生的费用。生命科学发展到今天，药物研发的成功率仍然仅有约10%。换句话说，为了维持药企的商业模式，一种成功上市的药物的价格必须覆盖之前90%的失败成本。只有这样，制药公司才有实力将大量的人力物力投入新药研发，我们才有希望攻克那些还在威胁人类健康的癌症和其他疾病。
事实上，支撑科学家全力以赴的，并非仅仅对利润的追逐。正如前文提及的伊维菌素案例，尽管寄生虫病在欧美发达国家已相对罕见，但在人口众多的第三世界国家，它依然严重地威胁着人民的健康。在撒哈拉沙漠以南的非洲国家里，有一种令人生畏的因“盘尾丝虫”引发的寄生虫病，因为多发于居住在河边的人群，且会导致患者失明，这种疾病被称为“河盲症”（River blindness）。默沙东的科学家们发现伊维菌素能有效地杀死一种与盘尾丝虫相似的马寄生虫，并由此敏锐地推测伊维菌素或许也能够杀死盘尾丝虫，从而治愈河盲症。
从账面上看，这将是一桩赔本的买卖：撒哈拉沙漠以南地区集中了世界上最贫困的国家，那里的生活条件之恶劣、物质资源之匮乏令人难以想象，研发成本极高，各大制药公司难以在该地区获得足够的利润回报。然而，在对未知的探索和对责任的担当的驱动下，科学家们仍然冒险前往非洲从事研发。通过进行安全评估和临床试验，他们发现伊维菌素对盘尾丝虫蚴的杀伤力之强令人难以置信：以每公斤体重150微克的剂量，一年口服一次就足以杀灭所有的盘尾丝虫蚴！
尽管如此，药物的定价对于生活在非洲，最需要使用伊维菌素的近2000万河盲症患者和8000万受河盲症威胁的老百姓来说仍然过于昂贵[8]。为了解决这一问题，从1988年开始，默沙东与卡特基金会合作，在众多志愿者的参与下持续向撒哈拉沙漠以南地区的各个非洲国家免费分发伊维菌素。虽然免费捐赠有悖于必须依靠利润才能有巨额资金投入新药研发的现代制药工业模式，但是正如60多年前默沙东制药公司时任总裁乔治·W.默克（George W.Merck，1894—1957）所说：“我们永远不应该忘记，制药是为了人而不是为了利润，利润是随之而来的。”[9]这场史无前例的捐赠使得河盲症的灭绝指日可待。
“安全指数”与谨遵医嘱
“是药三分毒”，安全与有效是新药研发贯穿始终、相互依存的两个对立面。每一个药物的说明书上除了适应症与用药剂量之外，必定会包含几条关于副作用的警告，严重的还会有“黑框警告”。以最为常见的阿司匹林为例，尽管该药已上市多年，大部分人或许不再认为它存在安全隐患，其说明书却明确地指出：“服用此药可能导致胃肠道出血。”
药物治疗是利用化学物质，包括各种无机盐、有机小分子和生物大分子等来改变人体内某个特定的生物过程。每一时刻，人体内都发生着成千上万个化学反应，这是维系生命所必需的。所谓“正常态”就是由这些化学反应决定的生物过程只在一定范围内的波动。从表征上讲，心跳、血压等生理参数应保持在适度的范围内；在分子水平上，功能性蛋白质，包括受体、酶、离子通道、转运蛋白等的各种代谢和循环速率也要适度。上述波动一旦超出正常范围就会出现“病变”，人体也就进入了“病态”。
那么，如何确保药物的安全使用呢？制药界定义了一个非常重要的参数——安全指数（Safety Index），有时也称“治疗指数”（Therapeutic Index），它表示最高安全剂量（又称最高无副作用剂量）与最低有效剂量之间的比值。对于不同人种、性别和年龄组，同一种药物的安全指数可能会有所差异。落实到个体病人，每种药物的安全指数还会有上下波动，但通常应该在统计误差的范围内。在原创新药的研发过程中，安全指数是一个很重要的标志与界限：安全指数越高的药，用药的允许误差就越大，适用的人群就越广。
这提示我们，服用药物时遵从医嘱非常重要。比如，胰岛素的使用必须严格遵守医嘱，即使糖尿病患者也只能在餐后或其他高血糖的情况下才能限量注射，使血糖降至正常范围。滥用胰岛素会造成严重的低血糖从而危及生命。[10]然而，目前在我们国家，人们的药物服用常常比较随意。部分人群不管是什么疾病，只要有头疼脑热先吃几片“头孢”再说；药物服用过程中，“吃着觉得没效果就加一点，有效果了就停下”。这样做的结果使得某些药物出现了耐药性。有些药，尤其是抗生素是需要连续工作的药物，对求患者的依从性要求很高，既不能擅自停药，也不能擅自加量。因此，每一种药物的剂量和方法都经过了大量的临床实验和动物实验优化，患者应该严格遵照医嘱，切记不要随意更改。
仿制药的真相[11]
几年前播出的电影《我不是药神》带给了公众很大的冲击，电影中第一次公开讲述了仿制药带来的益处。什么是仿制药？仿制药与原创药之间到底有什么区别？这也是读者特别关心的一个话题。
所谓仿制药，是指在原创药的专利期届满后，其他制药公司可以生产和销售的药物。通常，原创药物的主要专利是关于化合物发明的专利，一旦该专利过期，其他制药公司即可推出仿制药。然而，除了化合物发明专利之外，原创药的工艺流程、晶型、制剂等专利的有效期都在化合物发明专利之后。这些“二线专利”给仿制药的生产设置了壁垒。仿制药厂家为了“绕过”这些壁垒，都会建立自己的工艺流程。但由于工艺流程的不同，生产出来的有效成分尽管在纯度上达到了要求，但是在杂质分布等其他指标上很难做到与原创药完全一样。如果引进了新的主要杂质，就必须做鉴定和安全评估。如果工艺流程通过验证，仿制药还要挑选专利保护之外的晶型。绵白糖和冰糖虽然都是糖，但在水中的溶解速率却有很大差异。不同晶型的药物在人体内溶解和吸收的速率不一，而药物做成不同剂型本身就是为了控制药物进入血液的速度。原创药的专利晶型在溶解性、稳定性和生产成本等各个方面通常具有优势，而仿制药的生产厂家只能在其他晶型中进行选择，然后通过制剂的研究争取达到“生物等效”。
为了保证仿制药与原创药有同等的药效和安全性，仿制药的生产厂商必须在报批时向药监局提供“生物等效性”（Bio-equivalency，简称BE）的临床数据。只有在仿制药的药代动力学指标进入了原创药的误差范围之内，才能宣称该仿制药与原创药具有“生物等效性”，药监局才会批准上市。然而，这是一个相对小规模的临床试验，所以研发仿制药的成本远远低于原创药，仿制药的价格也就会远远低于原创药，从而为患者提供了更经济实惠的选择。
显而易见，防制药在许多情况下可以替代原创药，但并非总是完全等同。因为生物等效性的临床试验是短期的，而在化合物发明专利到期时，原创药已经积累了大量长期临床使用的数据。医药人员对其药性、剂量、适用人群、可能发生的副作用等重要参数都有很好的了解，所以具备更高的安全性。
药物研发与所有科学研究一样，是在探索未知。本系列30个新药的故事充满艰辛、幸运、意外、孜孜不倦的坚持与尝试。创新的真谛是行动上的坚持与不断尝试。关于制药的个中曲折，读者还可以进一步在书中一探究竟。
作者简介：
梁贵柏，本科毕业于复旦大学化学系有机化学专业，20世纪80年代后期赴美国威斯康星大学麦迪逊分校留学并获博士学位。后在默沙东新药研究院工作多年，对西格列汀的研发做出过重要贡献，长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。
图书信息：
《新药的故事》，译林出版社 2019年7月
《新药的故事2》，译林出版社2020年5月
《新药的故事3》，译林出版社 2022年9月
书评人：杨子云，资深媒体人
参考资料：
[1]P66，《新药的故事》，第八章 凝结中国科学家毕生心血的 HPV疫苗，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月
[2]P67，《新药的故事》，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月
[3]P68, 《新药的故事》，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月， 
[4]人乳头瘤病毒和宫颈癌 (who.int)
[5]P94，《新药的故事》，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月
[6]2015年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国默沙东实验室生物学家坎贝尔、日本微生物学家大村智以及中国科学家屠呦呦，表彰他们对发现抗寄生虫药物伊维菌素和青蒿素所做出的重要贡献，很多人都不知道这个大村智是干什么的，按他自己的说法，他是个“挖烂泥”的。
[7]P63，《新药的故事》2， 第四章 太平洋紫杉、欧洲红豆 杉与肿瘤化疗药的故事，译林出版社，2020年5约
[8]P28，《新药的故事》，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月
[9]P8, 《新药的故事》，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月
[10]P76，《新药的故事》，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月
[11]P58,第七章 “是药三分毒”的背后，《新药的故事》，梁贵柏著，译林出版社，2019年7月
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