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9月21日是阿尔兹海默症日
每年9月21日是世界阿尔兹海默症日。和艾滋病日、地球日等类似，之所以会定一个阿尔兹海默症日，是希望促进相关认知。

或许有人对阿尔兹海默症还需要提升认知感到诧异——阿尔兹海默症知名度已经非常高了，还要怎么提升？
可是大家都听说过都知道，不代表我们对阿尔兹海默的认识符合事实，不代表我们对这个疾病没有误解。无论是对阿尔兹海默的疾病表现，还是对一些药物的作用期待，研究进展等，或许都存在有很多误解。

失智而非痴呆
在阿尔兹海默症的归类上，我们会说阿尔兹海默症是痴呆症的一种。痴呆症是dementia的翻译，确实，阿尔兹海默症是dementia的一种，而且是占比最高的一种。不过把dementia称为痴呆，不仅不能准确反映这类疾病的特征，还隐含侮辱性。

更恰当的翻译是失智。为什么说是失智，而非痴呆？
因为包括阿尔兹海默症在内的dementia，是一系列神经认识类障碍疾病。神经认知功能出现障碍，更恰当的中文描述是
心智受损
。而痴呆是一个有强烈贬义色彩的词，“痴”与“呆”也不是对阿尔兹海默症在内的dementia患者症状的准确描述。

dementia很常见，全球每年新增病例估计达一千万，一半在亚洲，中国也有很多人受影响。而在所有dementia中，60-70%是阿尔兹海默症。我们也以阿尔兹海默症为例，谈谈这些病人的表现。阿尔兹海默是神经退行性疾病，也就是神经系统中的神经细胞随时间功能逐渐丧失。这意味着阿尔兹海默症是一个不断恶化的疾病。
阿尔兹海默症有三个阶段。第一个阶段是轻症，患者会出现记忆力减退以及其它认知功能上的问题，在日常生活中可能会出现走失、健忘、反复问同样的问题以及性格行为变化。这些症状与患者神经系统功能损伤相关，互相间也有关联，比如反复问同样的问题就与健忘有直接关系。把这些表现归结为痴呆，不仅忽略了深层的疾病原因，还有歧视性质。
大部分阿尔兹海默症患者是可以在轻症阶段确诊的。只不过作为无法治愈的疾病，即使确诊病情也会不断恶化，中度阿尔兹海默症时，患者神经系统损伤已经到了大脑控制语言、思辨等功能的部位。此时患者不仅健忘程度加重，如不再认得出家人朋友，甚至连生活中最基础的行为——如穿衣等也开始变得困难。
再到重度阿尔兹海默症时，患者大脑严重萎缩，不仅无法与人交流，身体机能也受到影响，往往只能卧床，生活完全需要他人照料。
这些复杂、不断演变的症状，不能用也不该用痴呆来概括形容。此外影视剧里普遍塑造的阿尔兹海默症患者健忘、认不出亲人，这些在我们眼中极为严重的症状对于真正的患者来说还仅是轻微时期的问题。
正视阿尔兹海默意味着要了解真正的阿尔兹海默症，一个起点应该是摈弃歧视、过时的痴呆二字，以更准确的失智代替。我们也需要看到阿尔兹海默症远远比健忘、失忆更多样、更复杂甚至更严重的表现。

对阿尔兹海默的药物疗效期望值需调整
说到阿尔兹海默，绕不开的话题是该领域的药物匮缺。如今谈到阿尔兹海默，几乎不可能不提引发巨大争议的GV-971上市入医保，以及FDA力排众议批准aducanumab。

讨论这些药物时我们的注意力往往放在了这个药是否有效的争论之中。这方面的关注无疑是重要的——无论是GV-971还是aducanumab，是否有效还真是很难确认。但我们难免忽略了另一个角度，那就是即便这些药真有效又如何？
一些人可能对这样的疑问感到疑惑：如果有效还有什么好讨论的，直接用不就行了？但有效也要看是什么样的效果。阿尔兹海默领域由于长期不断的新药研发失败，我们对相关新药的期望值在不断降低。在这种情况下，除了看XX药物是否过了及格线外，也要仔细看一下及格线划在了哪里，是否是真及格。
参考aducanumab，这个药在两个设计几乎一样的三期临床试验里，一个显示有效，一个显示无效。这样的结果让aducanumab是否有效，成了罗生门，至今仍然没有争出个统一的说法。
可是即便我们忽略那个无效的试验，只相信显示有效的试验，那里面展示的有效性到底够不够好？认知障碍的临床评估指标CDR-SB评分是aducanumab临床试验的主要终点。CDR-SB评分增加意味着认知功能恶化，在显示有效的那个试验里，试验完结时安慰剂组比入组时的基线评分增加了1.74，而唯一显示有效的aducanumab高剂量组比安慰剂组只少了0.39分，只有22%的差异。这样的结果意味着哪怕是aducanumab用药组，患者仍然在恶化，与安慰剂组比区别也非常小。
这样微弱且未必能重复的有效性，是否对患者能起到有意义的帮助？更何况在如此勉强的有效性外，我们还要考虑aducanumab非常明确的不良反应——30-40%的用药者出现了大脑水肿（ARIA-E）问题。aducanumab上市之后，用的患者不多，也没有跟踪研究显示使用者获得了多大收益，不过却有一例疑似因大脑水肿死亡的。

我们需要对阿尔兹海默上市以及在研的新药有一个更合理的期望值。说到阿尔兹海默的药物研发，有人会说病人面对沉重的疾病负担，急需新药来缓解帮助。很多时候这种说法也被用于鼓励更快批准上市阿尔兹海默的新药——病人太苦了，哪怕只是一点点作用也是好的。

病人是面对沉重的疾病负担不假，可一些新药是否能减轻这些负担却很难说。目前阿尔兹海默的药物研发，都是在确诊早期使用，希望延缓疾病发展。以最具代表性的β样淀粉蛋白抗体如aducanumab为例，临床试验中招募的病人已经早期到了尚未出现明显症状的地步。这些病人都谈不上有疾病负担——至少用药的时候还没有，又何来药物减轻疾病负担一说呢？

我们需要承认，今后一段时间可能验证出结果的阿尔兹海默药，最好的结果也可能只是让非常早期的患者延缓一些疾病恶化的速度。这些药物不会对阿尔兹海默整体威胁、社会负担起太大改善——说是不会掀起任何涟漪也不为过。
尽管这非常悲观，但我们应该让阿尔兹海默症的患者、家属以及整个社会有客观真实的认识，而不是给予不切实际的虚假希望。

对阿尔兹海默症的新药研发需要客观
伴随aducanumab动荡起伏的上市道路，β淀粉样蛋白假说也是历经波折。一些人觉得β淀粉样蛋白假说就是一帮学霸学阀骗钱骗经费的闹剧，在β淀粉样蛋白假说外有各种充满希望的阿尔兹海默症潜在疗法，只要离开了β淀粉样蛋白，研发出一个阿尔兹海默的有效药物就大有希望。

而有关β淀粉样蛋白的细微风吹草动，也会被无限放大。比如前段时间热炒的某篇β淀粉样蛋白论文造假，让整个领域白白投入十几年的事件。

是的，β淀粉样蛋白假说不完美，随着大量干预β淀粉样蛋白的药物如aducanumab疗效乏善可陈，这条路到底能不能做出一个阿尔兹海默药，已是风雨飘摇。

但β淀粉样蛋白不完美，不代表其它理论就优秀。β淀粉样蛋白理论有大量的病理学、遗传学证据。如阿尔兹海默症患者经典病理表现就是大脑有大量β样淀粉蛋白斑块沉积。遗传学上，β淀粉样蛋白相关的基因突变可以导致家族性的阿尔兹海默症，发病年龄还非常早。唐氏综合症有更高的阿尔兹海默症风险，究其原因，这些患者有3条21号染色体，比正常人多了一条，而21号染色体上恰好有编码β淀粉样前体蛋白的基因。甚至与阿尔兹海默症风险相关性最高的APOE4基因型也和β淀粉样蛋白的清除相关。
学术界、制药界是否过度集中在β淀粉样蛋白？确实有。β淀粉样蛋白的过热是否抑制了其它方向的探索？有可能。但换一个角度，其它任何一个理论有比β淀粉样蛋白更充足的数据支持吗？
指望β淀粉样蛋白假说带来一个阿尔兹海默药物目前看来是风险颇高。可是对于别的靶点，我们需要看到风险并不比β淀粉样蛋白假说低。我们需要鼓励在其它方向的研发，但原因应该是
阿尔兹海默症是个极为复杂的疾病，需要更多角度的探索来完善我们对这个疾病的认知
，寻找潜在的治疗方法。而不是说看到aducanumab不咋滴，就认为别的路一定能走通。

同样的，说β淀粉样蛋白假说关键论文造假，领域十几年白忙，根本都没搞明白涉及的论文只是β淀粉样蛋白的一个小分支，与整个假说是否成立毫无关系。

在我们调整对β淀粉样蛋白假说的期望值时，其实我们要调整的是对整个阿尔兹海默症领域的期望值。这类神经退行性疾病是极为复杂的疾病，找到有效的药物干预措施更是困难。很长时间内我们都未必能看到实质突破，但这不是因为我们押宝在了β淀粉样蛋白，而是现代科技仍然有局限性。

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