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图源：pexels
 导  读
如果要盘点过去几年间，风头最盛的药物，非诺和诺德的GLP-1受体激动剂莫属，第一代GLP-1受体激动剂利拉鲁肽2018年的销售额高达27亿美元，第二代GLP-1受体激动剂司美格鲁肽更是被誉为是减肥神药，风靡全球风头无两 ，2023年上半年的销售额就已高达92亿美元，未来销售额极有可能超过默沙东的抗癌神药Keytruda , 成为新一代药王。
而这一切，都要归功于一位没有博士学位的女性科学家的努力。
撰文 | 张天祁
1994年，当刚刚休完产假的罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）回到诺和诺德(Novo Nordisk)公司时，一切都变了。
克努森所在的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 研究部门几乎被裁空了，绝大多数曾经并肩工作的同事已经离开，她曾经的上级，甚至上级的上级都走了。突然间，她成了唯一了解GLP-1相关内容的人。33岁的麦兹·汤姆森（Mads Krogsgaard Thomsen）成了新的研究主管，并且告诉克努森“你来搞清楚GLP-1”。
这真是天降重任。克努森此时刚刚本科毕业五年，来到诺和诺德不过三年。三年前她刚来GLP-1项目组的时候，还是组里最年轻的成员，每天的工作不过是用移液枪把化合物铺到96孔板里。但现在她那些资深的同事都不在了，她成了项目的负责人，要决定整个GLP-1研究的路线。
GLP-1曾经是糖尿病研究领域里的热门，当时已经有科学家解释了GLP-1控制糖尿病的机制，人体摄取食物时，GLP-1 会从肠道L细胞释放到血液中，从而增加胰岛素的释放并抑制胰高血糖素。
但在制药业，这是一个许多药企避之不及的课题。因为GLP-1在体内两分钟左右就会失效，大部分科学家都倒在了制药这一步。谁也想不到，一个被迫接下烂摊子的菜鸟研究员，日后会给这个领域带来突破性的发现。
孤军奋战的菜鸟科学家
“我不得不说有点孤独。”很多年后，克努森这样评价她刚接手GLP-1项目时的感受。
过去在诺和诺德，还是新人的克努森很乐意和同事们学习各种新知识，吸收新想法。然而产假过后，和克努森共事过，一起成长的团队都不在了。有灵感的时候，她甚至找不到一个可以讨论的人。
作为项目的负责人，新来的同事并没有向她投来信任的目光，因为她的资历实在是太浅了。“他们看到的是一位非常年轻的女性，只是一个新手，而且没有博士学位，我知道有人因为这个看不起我。”克努森说。
刚刚休完产假的克努森，只能一边带孩子，一边靠自己的力量寻找出路。她一个人在办公室对着墙思索了两三个月，默默和自己辩论，逐渐培养自己的耐心。有时候克努森也会怀疑自己是不是真的能干下去，甚至疑惑为什么要找她来接任这个任务，毕竟自己一没有博士学位，二没有资历。
还好克努森是一个不内耗的人，她不会因为别人的态度动摇，始终在寻找办法完成自己的目标。她曾经略带自嘲地表示“当初选中我可能是因为他们发现了我的优势——不太在意别人对我的看法，也不太愿意承认自己有不知道的事情或做错了的事情。”
孤独而且遭人冷眼的日子，克努森小时候就经历过。作为一个乡下女孩，克努森在上学时期曾经非常孤独。她的父母把她送到天主教学校，那时她有一头红发，戴着眼镜，完全不懂学校里流行什么，有这几点特质的孩子，都容易成为被孤立和排斥的对象。克努森一直没有很多朋友。直到大学，她才逐渐克服自己的害羞，找到朋友。
克努森并没有因为这样的童年走向自闭，相反，她用一种积极的方式去解读这些经历，觉得这些经历给了她力量。红发是她童年被孤立的原因之一，在欧洲，有着红发的人很容易遭到歧视和欺凌，还有专门的歧视称呼“姜饼头”。但克努森很愿意承认自己就是一个姜饼头，她觉得红发给她带来了与生俱来的热情个性。纵使今天头发上的红色已经随年龄增长褪去，但个性从未改变。
克努森的爸妈没有大学学位，但都是企业家。从爸妈身上，克努森学到了简单但需要毅力的做事方式。不断尝试，如果失败或者得不到答案，那就重新开始。
克努森一直以来都是这么做的。曾经她申请过诺和诺德的实验技术员工作，但连面试机会都没获得。但被拒没有让她挫败，生气的她反而认准了这家公司，为此她进入大学深造。“在内心的某个地方我一直有这样的想法，我要进入这家公司，为此我会不断接受教育直到成功。”
或许克努森的学历不足，但她这种热情、倔强，同时能够屏蔽别人负面意见的特质，对于领导GLP-1这个在公司内外都不被看好的项目再合适不过。越是被人看不起，她就越坚定地想做出成绩。这是她的幸运，也是糖尿病人群体的幸运。
现在摆在克努森面前的是一个科学难题，GLP-1可以控制血糖，但天然的GLP-1进入人体后会在两分钟左右失效。糖尿病人需要的是能够长期生效的药物，两分钟吃一次药显然不现实。因此，克努森的目标是，找到半衰期12小时的药物，这样每日只需给药一次。
经过三个月的思考和对项目组研究内容的复盘，克努森总结了三个突破方向：改变GLP-1的结构让它更稳定，消除人体内会降解GLP-1的成分，或者在GLP-1上施加一层防护。
首先是对GLP-1进行简单的修饰，以阻止人体内的DPP-4降解GLP，克努森的团队有了一些进展，他们把两分钟的降解时间延长到了五分钟，但显然还不够。另外一种思路是制作DPP-4的抑制剂，但这个方向需要化学家的帮助，而克努森的化学家同事很多都离职了。
第三种思路是通过给GLP-1添加上一个长脂肪酸链，脂肪酸会与血液中的白蛋白结合，这样在白蛋白的保护之下，GLP-1的失效时间就会慢上很多。然而最初的进展也不顺利，样品过于黏稠而且不溶于水，会粘在实验器材上洗不掉，这成了一个项目组的内部笑话。
到了1996年，项目组依然进展缓慢。公司高管们已经没有耐心了，他们告诉研究主管汤姆森，必须在一年内完成，否则就会关闭公司所有的GLP-1研究项目。
成败在此一举，重新复盘后克努森认为，还是为GLP-1施加保护的思路最可行，之前出现了滑稽的效果，只是因为候选药物的性质不够理想。汤姆森全力支持她的思路，为她找来了两位化学家，在GLP-1的赖氨酸侧链和加入的脂肪酸侧链之间增加了一个间隔，这增加了白蛋白的亲和力，并且增加了水溶性，这样就不会粘在实验器材上了。
1997年，克努森和团队完成了利拉鲁肽（liraglutide)。这次，新的药品半衰期达到了12小时，他们终于成功了。
2014年，在领导GLP-1项目20年之后，克努森在丹麦哥本哈根大学成功通过了医学博士学位的论文答辩，博士论文的内容就是她关于利拉鲁肽的研究，克努森学术上的伙伴和引路人、GLP-1研究先驱、哥本哈根大学教授霍斯特（Jens Juul Holst）通过了她的论文，这是对她贡献迟来的承认。第二年，她成功成为奥尔胡斯大学（Aarhus University）转化医学系的兼职教授。
过去那个因为没有博士学位备受冷眼的女研究员终于用实力证明，那些因为学历和资历看不起她的人错了。
一个人的坚持，造就了一个制药巨头
发现利拉鲁肽只是一个开始。科学上的进展和临床药物之间往往隔着漫长的距离，利拉鲁肽也是如此。
1997年，诺和诺德把利拉鲁肽作为糖尿病药物推向临床，然而临床试验进行的并不顺利。2期临床试验期间，因为缺乏经验团队弄错了试剂剂量，导致临床试验效果很一般。当他们打算再做试验时，却发现准备的化合物已经用完了。
另外，毒理学家们表示，利拉鲁肽试验中的一些大鼠甲状腺有C细胞过渡激活的情况，一些注射过利拉鲁肽的大鼠患上了甲状腺肿瘤。这意味着这种药存在这可能的安全风险，很可能会被叫停。
但这没有消灭克努森的希望，她认为大鼠的情况不能直接套用在人类身上。在她的争取下，诺和诺德启动了一个大型项目，二十名科学家工作三年来解释人类和动物甲状腺的区别。研究得出的结果是，灵长类动物的 C 细胞数量远低于啮齿动物，大鼠在接触GLP-1药物后会激活C细胞，但在猴子和临床试验的过程中没有发现这个问题。
除了科学上的质疑，公司内部也不看好这项新产品。
诺和诺德制药公司前首席执行官拉斯·雷比恩·索伦森（lars rebien sørensen）回忆，当时GLP-1看起来是一个很奇怪的项目。它不同于传统的胰岛素，想要发挥效用还需要对自然的GLP-1进行改造。
而且，诺和诺德当时已经靠胰岛素已经赚了不少钱，因此把生产资源都投给了胰岛素。GLP-1作为一个弱势部门，想从强势的胰岛素部门抢点资源也很难。当时，研发主管汤姆森和公司高层开会，高层告诉他“在我们公司只要记住三件事：现代胰岛素，现代胰岛素，还是现代胰岛素。”
由于种种阻力，利拉鲁肽的临床试验进展十分缓慢。就在拖拖拉拉中，2005年Amylin和礼来的艾塞那肽成为了全球第一款FDA批准上市的GLP-1受体激动剂药品。
愤怒的投资人开始怪罪诺和诺德，他们写了一份报告，指责诺和诺德公司搞砸了他们的GLP-1的研究，他们对诺和诺德失去了信心。毫不意外的是，这个锅又要由GLP-1小组来背，那些只强调胰岛素重要性的公司高管现在隐形了。
和这些大人物的对抗激发了克努森的斗志，她决心要证明自己。“可以说这种反抗对我是一种激励，我要向他们展示，我从未放弃。”
很难想象这个时间段的克努森还有如此坚强的斗志。因为这一年是她生活的低谷，她的丈夫突然离世，留下还只有11岁的女儿。
在家里，克努森成为了单亲妈妈，独自抚养小女儿长大。在公司，她坚决维护自己接手11年，和女儿同龄的项目，在公司内外打怪。应对投资人、公司高管的同时，还要主导临床试验。虽然她很少提及这段时间的辛苦，但想想也知道这有多困难。
2010年初，FDA终于批准了利拉鲁肽进入市场，商品名为Victoza，当年销售额达4.18亿美元。到 2012 年底，全球销售额升至 17 亿美元。到2018年，利拉鲁肽销售额为 27 亿美元，几乎相当于诺和诺德全球 57 亿美元净利润的一半。
同样的故事，在GLP-1药物进入减肥市场时又上演了一次。
早在1995年，克努森已经发现GLP-1的减重功效。1998年，更多的研究支持了这一点，但克努森没法说服公司把GLP-1作为减肥药推向市场。
公司的顾虑是，减肥药很难通过临床试验，而且在市场上表现平平，最糟的是，曾有减肥药品出现过心脏方面的副作用。当时社会上的观点，也更多把肥胖看作是一种心理和社会问题，而不是一种疾病。
克努森的一些同事也不相信GLP-1可以作为减肥药物。他们认为减肥药品应该作用在大脑中与饱腹感和食欲相关的神经回路上，小分子药才能穿越血脑屏障，而GLP-1属于大分子药。至于GLP-1表现出来的减肥效果，可能是通过影响胃排空速度实现的。连克努森的学术引路人霍斯特当时也持这种看法。
克努森没有理会这些，她还是坚持从实验中寻找答案。实验表明，虽然血脑屏障阻止利拉鲁肽在整个大脑中扩散，但该药物能够滑入脑室周围器官，进入脑干、间隔核和下丘脑，而下丘脑也是参与食物调节的部分。
2014年，利拉鲁肽被FDA批准用于减重。2021年，诺和诺德开发的第二代GLP-1药司美格鲁肽（Semaglutide）也获批用于减重，商品名Wegovy。去年一年，Wegovy和一些类似糖尿病药品的处方开到了900多万张。
得益于这几种药物的大卖以及投资者对减肥市场的看好，今年9月，诺和诺德取代了LV母公司的地位，以4210亿美元成为了欧洲市值最高的公司。要知道，诺和诺德所在国丹麦2022年的GDP也只有3954亿美元。诺和诺德成了字面意义上富可敌国的药企巨头。
缔造这一切的，不过是一个曾经没有博士文凭的年轻科学家，和她辛苦维持的、几次差点被关闭的项目。“诺和诺德公司或外部的很多人都不相信 GLP-1，很少有人愿意与我合作，我本可以放弃好几次。”克努森说。
还好她坚持下来了。多伦多西奈山医院教授，曾经阐明GLP-1工作机理的丹尼尔·德鲁克 (Daniel Drucker) 认为，GLP-1类药品的成就应当归功于克努森对科学真理的不懈追求。
2010年，当同事电话告诉她利拉鲁肽获批上市时，克努森欣喜若狂，她说“我已经在这个项目上花了超过十年，有时就像一个孤独的女战士，它对我来说非常重要。”此后，诺和诺德内部都称她为“利拉鲁肽之母”。
单亲妈妈的遗憾
克努森其实不太喜欢“利拉鲁肽之母”这个称呼。她觉得这是一种区别对待，“如果我是男性的话，他们根本不会这么称呼我。”
在领导GLP-1研究项目的路上，她经历了太多区别对待。同样是坚持一个被同行认为可能性不大的研究项目，男性可能因为这份坚持被认同，而她的坚持却总是招来高层的反对。
“由我这个非常年轻的女性科学家担任项目负责人，我不得不说这个项目很多次都可能被关闭了“克努森说，“热情满满的我常常陷入麻烦，这些麻烦可能会导致项目停止，那样的话我想就不会有长效的GLP-1系列药物了。但和我做法相同的男性却被叫做有雄心有抱负。”
女性身份和没有博士学位一道，成为了其他人轻视克努森的理由。还好对于本性率直的克努森来说，这些问题不会往心里去。
克努森说，如果有什么事情困扰她，她都会说出来，然后忘掉这些烦恼。比如“利拉鲁肽之母”这个称号，克努森现在就很喜欢。因为她看了《权利的游戏》电视剧，觉得”龙之母“这个称号非常酷，那“利拉鲁肽之母”也挺好。
克努森的坚强和“龙之母”很像。对克努森个人来说，女性科研人员的身份从未给她的内心带来困扰。她曾经表示，作为一名年轻女性项目经理有很多挑战，这些挑战可能让一些女孩放弃，但绝对没有她。
不过她也清楚，心态像她这么好的人实属少见，女性科研人员的困境仍然是难解的。“无论是在学术界还是工业界，要让女性科学家在研究领域获得与男性类似的认可，我们还有很长的路要走。”克努森说。
即使在工作上一往无前的克努森，也要面对家庭和工作平衡的难题。从女儿11岁开始，克努森就成了单亲妈妈。她既当爸爸又当妈妈，努力补偿她，让她快乐。
女儿无疑是她人生中最重要的存在。在一次播客节目中，记者问克努森，她想被如何大家记住。她回答“我是我亲生女儿的母亲，这就是我想要的。”在另一个场合，当被问及职业生涯中最伟大的成就时，克努首先回答的是：把女儿抚养到25岁从法学院毕业，并且女儿是个懂得关心他人的好人。其次才提到利拉鲁肽的发明。
即使这样，克努森仍然觉得对女儿有所亏欠。她觉得女儿可能需要弟弟妹妹的陪伴，因为她自己很喜欢自己的兄弟，即使老了也是相互关心。但自己忙于工作，很多年都没有再建立家庭，等到意识到这个问题的时候已经太迟了。尽管女儿告诉她，自己做一个独生子女已经很满意，但她还是会想，如果女儿有兄弟姐妹，成长路上可能就不会太孤独。
从女儿缺失父亲的成长经历中，克努森也发现了榜样的重要性。她认为，无论榜样是男性还是女性，都能提供一些启示。但现在很多女性科研人员的问题是，她们没有可以仰望的女性榜样，可以参考的榜样都是男性，这样并不平衡。
克努森自己的偶像是居里夫人和西蒙·波伏娃，她被两位的勇敢打动，会想象她们之间的对话会如何展开，“我很想听听玛丽在当时如何成为一名女性科学家，或者她们两人会对当今的年轻女性说些什么。”
参考文献：（上下滑动可浏览）
1.Knudsen, L. B. (2019). Inventing liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, for the treatment of diabetes and obesity. ACS Pharmacology & Translational Science, 2(6), 468-484.
2.Molteni, M., & Chen, E. (2023, October 2). GLP-1 drugs are transforming diabetes, obesity and more. Could a Nobel be next? STAT.
3.N. N. F. (2022, December 11). The Story of GLP-1."
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关键词
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诺和诺德
利拉鲁肽
胰岛素