Bringing medical advances from the lab to the clinic.
关键词：阿尔茨海默病；家系研究；基因
疾病往往是遗传因素和环境因素共同作用的结果；大家系在找到致病基因中往往能发挥重要作用，并很可能由此引出一条治疗疾病的新路径。
面对阿尔茨海默病（AD，国内亦称老年性痴呆）这个严重影响人类健康的疾病，美国哈佛医学院/麻省总医院的Yakeel T. Quiroz博士等针对其长期随访的一个有6,000多位家庭成员、常染色体显性阿尔茨海默病 (ADAD) 家系的研究备受瞩目。
2023年5月15日，该团队在Nat Med发表了题为“Resilience to autosomal dominant Alzheimer’s disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man”的研究【1】，立即吸引了重点关注，Nature杂志新闻版面做了详细解读【2】。
研究找到并确认：ADAD家族中一位男性携带的罕见基因（编码reelin蛋白质的RELN基因）突变保护了他，使他在相对较晚的年纪才发展出痴呆症状。
这一发现可能帮助研究人员更好地理解AD的病因及发生机制，进而可能引领新的治疗方法。
电子显微镜图像显示阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样斑块和 tau 纤维（深粉色线条）。淀粉样斑块是 β-淀粉样蛋白的不溶性聚集体。图片来源：Thomas Deerink/NCIR/SPL
ADAD大家族中的特殊病例
近40年来，哥伦比亚大学安蒂奥基亚分校的神经病学家Francisco Lopera一直在随访着大型家族，该家族成员通常在40岁甚至更早的年龄就发展到AD；这也是已知最大的ADAD家族。
这个大约有6,000人的家族中，许多人都携带有一种叫做PSEN1 E280A (Paisa)突变的基因突变，这种突变使他们不可避免地早发痴呆症。
在这篇新发表的论文中，Lopera和他的合作者在这个家族中找到了一位携带有第二种基因突变的成员，这种突变保护了他，使他直到67岁才发展出痴呆症状，且只有轻微的认知障碍。
实验室研究
研究人员对他的大脑进行了PET扫描，发现了大量被认为会杀死神经元并引发痴呆症的粘性蛋白复合物，也就是我们常说的淀粉样斑块，以及一种随着疾病进展而积累的蛋白质tau。
这位特殊的晚发病例的大脑看起来确实像一个严重痴呆症患者的大脑，但一个叫做海马皮质的区域（协调记忆和导航等技能），tau蛋白质的水平较低。
基因筛查
研究人员发现这个人携带一种编码reelin蛋白质的RELN基因H3447R突变（被命名为COLBOS，即RELN-COLBOS），这个蛋白质与精神分裂症和自闭症等脑部疾病有关。
基因功能探索
关于reelin在阿尔茨海默病中的作用，人们了解得还不够。
因此研究人员对老鼠进行了同样的基因改造。在老鼠中，突变的reelin使tau蛋白质化学改性，限制了 Tau 磷酸化，从而减少了其在神经元周围聚集。
也就是说，RELN-COLBOS是一种功能获得性突变，减少其携带者脑内 Tau 磷酸化的进程，从而延缓了AD的发生。
机制研究
在2019年，同一研究小组发现了一位携带paisa突变的女性，由于APOE2基因的突变（APOE3 Christchurch (R136S) 纯合子，APOECh），她的痴呆症发展比平均水平晚了30年【3】。
和最新研究中的这位男性一样，这位女性的大脑含有比预期中的阿尔茨海默症症状少得多的淀粉样斑块的水平。
Reelin和APOE竞争绑定到受体，这两项发现表明，无论是RELN-COLBOS突变所致的更强的reelin蛋白还是APOECh突变所致的更弱的APOE蛋白，都可以保护大脑免受疾病的侵害。
编者按：
本研究的临床意义
A，这项研究挑战了阿尔茨海默病主要由淀粉样斑块驱动的理论。
这些斑块是美国食品和药物管理局最近批准的几种药物的靶点。这些药物能有效地从大脑中清除淀粉样斑块，但只能在一定程度上改善认知下降的速度。
这位携带RELN H3447R的男性尽管大脑中淀粉样斑块很多，但正常的精神健康状况维持了很长时间，这显示了AD的复杂性。
对此，加州旧金山市格拉德斯通研究所的神经学家Yadong Huang认为，AD可能有多种亚型，只有部分是由淀粉样斑块驱动的。
B，引导出治疗新途径
“我们确实需要不同的路径来最终解决这个疾病。”
Dr. Yadong Huang指出，以tau为靶点的研究尤其有希望；实际上，针对tau的几种疗法正在临床试验中。Dr. Huang说：
“绝大多数研究都集中在为什么有些人得了阿尔茨海默病，很少有研究集中在有哪些因素可以抵抗这种疾病，”
他表示，需要进一步的研究来确定reelin和APOE通过何种机制影响tau，以及是否针对这些蛋白质的治疗可以帮助没有携带paisa突变的阿尔茨海默病患者。
“这是为数不多的真正为治疗阿尔茨海默病研究打开大门的病例之一。”
科研启发
  • 对于医生来说，最大的资源就是临床数据库的建立和患者的规范随访。
  • 而大家系或者核心家系
    ，会在寻找遗传因素中起到关键作用。

  • 除此之外，我也更关心“散发AD患者与健康对照组之间，是否也存在RELN-COLBOS突变和APOECh突变的差别？
    ”如果您有病例或者DNA样本，很快就可以加以验证。

期待更多高质量的研究，引导临床诊治的提高。
参考资料来源：
【1】 Lopera F, et al. Resilience to autosomal dominant Alzheimer's disease in a Reelin-COLBOS heterozygous man. Nat Med. 2023 May 15. doi: 10.1038/s41591-023-02318-3. Epub ahead of print. PMID: 37188781.
【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-023-01610-z
【3】 Arboleda-Velasquez JF, et al. Resistance to autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a case report. Nat Med. 2019 Nov;25(11):1680-1683. doi: 10.1038/s41591-019-0611-3. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31686034; PMCID: PMC6898984.
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本期编辑：Henry，微信号healsan。助理：ChatGPT
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