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当地时间3月8日，在英国伦敦召开的第三届人类基因组编辑国际峰会上，来自日本的科学家表示，他们首次利用雄性老鼠的细胞培育出有活力的卵子，使两只雄性老鼠“产”下后代。
是的，你没有看错，两只雄性老鼠。
生育和繁殖这个话题一直为人们所热议。为了改变“男人三分钟播种，女人十个月怀胎”的不公平传统，科学家们可谓不遗余力，用人造子宫、孤雌生殖等技术，在生殖领域创造了无限可能。再加上最近研究的孤雄生殖，很多人就开始猜测：人类随心所“育”应该不是梦了吧？
01
人造子宫
首先是人造子宫。试想如果把受精卵放在一个类似电饭锅的设备里，经过十个月就可以收获一个宝宝，免去母亲怀孕的痛苦，是不是很多女性的梦想？
人造子宫就是通过模拟哺乳动物的子宫条件，在人造环境中培育受精卵，使之发育为正常生命体的技术。
2017年，美国费城儿童医院成功让8只早产的小羊在人造子宫中存活8周，是相关研究中时间最长的一次，对人类早产婴儿的救治具有重要意义。
△美国费城儿童医院研究团队打造的人造子宫，让早产小羊顺利存活（图片来源：AP）
2021年，《自然》杂志一篇文章称，以色列的一家研究所，创建了一个人造机器子宫，并首次使用人造子宫培养了小鼠胚胎6天时间（达到小鼠整个妊娠期的三分之一），且胚胎在人造子宫培育过程中发育正常。
我们知道，人类试管婴儿是在试管中培育受精卵后，将其放入人类母体子宫内，经过十个月孕育并生产的，而这次实验直接将试管婴儿技术培育的小鼠受精卵放入人造子宫，其实这是一个模仿了子宫胎盘环境的玻璃容器。
△以色列科学家开发的人造子宫系统，小鼠胚胎能在其中正常生长6天时间
遗憾的是，这项实验中，胚胎只存活了大约一周，之后液体环境因为无法供应胚胎需求，而相继死去。不过，这项实验也将人造子宫的研究向前推进了一大步。人造子宫技术一旦成熟，就能够从一个受精卵细胞开始培育，在人工环境中长大、出生。从生物学上看，这为复活已经灭绝的生物带来希望；从社会问题上看，人造子宫也许能够解决很多发达国家少子化、生育率低的问题。
人造子宫技术如果成熟，就可以解放女性子宫；那再大胆一些，能否连男性也可以彻底解放呢？
哎，还别说，你敢想就有人敢帮你实现。
02
孤雌生殖
2022年，科学家在哺乳动物身上实现了孤雌生殖。就像《西游记》里女儿国的人喝子母河里的水就可以怀孕一样神奇，这一研究的成功一度让男性的地位岌岌可危。
△82版电视剧《西游记》画面
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实际上，科学家们一直都在尝试利用孤雌生殖繁育的方法来培育哺乳动物后代。早在2004年，东京农业大学的研究人员，就把两只雌性小鼠卵细胞的细胞核结合起来，成功诞生了10只没有父亲的小鼠。
可惜的是，只有1只雌性小鼠活到了成年，就是大名鼎鼎的“辉夜姬”小鼠，它是首例孤雌生殖的哺乳动物，这篇文章当时发表在《自然》杂志上，轰动一时。不过，10只小鼠中仅有1只发育到成年，无论成功繁育率还是生长发育方面都还有很大改善空间。
中科院动物所的研究团队也分别于2015年和2018年，在顶级期刊上发表了他们的研究，他们把两只雌性小鼠中一只的卵子转换成具备精子的功能，然后使完成转换的卵母细胞与另一只雌鼠的卵细胞结合，来诱导由双卵子形成的胚胎发育成熟。这项研究一共做了210个胚胎，有29只小鼠出生，它们在发育行为代谢方面与正常繁殖的小鼠几乎无异，其中7只小鼠可以正常繁育。
2022年，上海交通大学的魏延昌团队有了进一步的改进，他们直接在一只小鼠的卵子内实施基因编辑，找到父系印记的基因，改变相关控制区域的甲基化状况，使卵细胞进入类似受精后的状态。再经过多次重复实验，把编辑后的卵细胞放到适宜的雌性小鼠子宫后，最终成功制造出了孤雌生殖的小鼠，而且该小鼠能够生长到成年并正常生育，这项研究发表在 PNAS 杂志。
这个研究只用了一只母鼠的卵细胞，虽然目前成功率还不高，但相较之前的研究有了较大的改进。
我们知道，在自然界中，一些昆虫、鱼类、爬行类动物都能够进行孤雌生殖，卵子不用受精就能够生育正常的个体。但就算在缤纷万千的自然界，孤雄生殖也极为罕见。如果说孤雌生殖是人类的勇于尝试，那孤雄生殖就简直是异想天开了。
但陈规就是用来被打破的。
03
孤雄生殖
还是中科院动物所的研究团队，他们在2018年时，曾利用干细胞和基因编辑技术，得到世界上首只双父亲来源的小鼠，论文刊登在本周《细胞－干细胞》（Cell Stem Cell）上，首次实现了哺乳动物的孤雄生殖。
研究团队是在攻克双母亲小鼠的诞生后，开始尝试攻克雄性间的同性生殖。同样是用去除单倍体胚胎干细胞中基因组印记的方式，但尽管经过了复杂的多轮改造和精确修饰，对比双母亲来源的小鼠成功繁衍了健康的后代，双父亲来源的小鼠却在出生后不久就去世了，12只中只有2只存活超过48小时。虽然成功率极低，但还是让研究孤雄生殖的科学家们看到了希望。
今年3月8日，第三届人类基因组编辑国际峰会上，日本九州大学的林克彦（Katsuhiko Hayashi）教授团队介绍的研究，与之前研究的区别在于是对染色体的改造。他们通过将雄性老鼠体细胞转化成类似干细胞的状态，然后将一个细胞内的Y染色体剔除，再加入一条X染色体，并把两条X染色体“粘”在一起，从而使干细胞转变为卵细胞。
经过受精后，放入代孕老鼠体内，最终产下健康的小鼠幼仔。

虽然研究成果还没正式发表，但林克彦介绍，这些小老鼠看起来很健康，会有一个正常的寿命，并在成年后得以继续生育后代，可以说是个比较成功的结果。
很多媒体对该研究解读为，“男性生娃不是梦”。但其实两只雄性小鼠是不能完成整个生育过程的，需要有雌性小鼠代孕，而且科学家们的研究动机主要还是希望用于不孕不育症、同性恋等。再加上，目前研究仍处于早期阶段，在动物身上实验的成果成功率和可复制性都较低，如果想安全地用于人类，还需要时间让技术更加成熟。
不过，随着人类技术的不断突破，从人造子宫，到克隆技术，再到孤雌生殖/孤雄生殖，未来，繁殖对于人类等高等哺乳动物来说，或许可以不再局限于一男一女，或许有一天真的可以随心所“育”。
 参考资料：
[1] EA Partridge, MG Davey, MA Hornick, et al. An extra-uterine system to physiologically support the extreme premature lamb. (2017) Nat Commun. 8:15112
[2] Kono, T., Obata, Y., Wu, Q. et al. Birth of parthenogenetic mice that can develop to adulthood. Nature 428, 860–864 (2004). https://doi.org/10.1038/nature02402
[3] https://www.theguardian.com/science/2023/mar/08/scientists-create-mice-with-two-fathers-after-making-eggs-from-male-cells
[4] Alejandro Aguilera-Castrejon, Bernardo Oldak, Tom Shani, et al. Ex utero mouse embryogenesis from pre-gastrulation to late organogenesis. (2021) Nature. 119–124.
[5] Yanchang Wei,  Cai-Rong Yang,  Zhen-Ao Zhao. Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes.(2022)PANS. 119 (12) e2115248119. doi.org/10.1073/pnas.2115248119
[6] Li ZK, Wang LY, Wang LB, et al. Generation of Bimaternal and Bipaternal Mice from Hypomethylated Haploid ESCs with Imprinting Region Deletions. (2018) Cell Stem Cell .23(5):665-676.e4. doi: 10.1016/j.stem.2018.09.004
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关键词
人造子宫
胚胎
细胞
技术
卵子