脑子进了致命生物，还能回到正常吗？现在的答案是，应该可以。
食脑虫，福氏耐格里阿米巴原虫（Naegleria fowleri）（图片来源：CDC）
本文转载自公众号“环球科学”
原文作者：clefable
审校：栗子
她是来自美国加州大学旧金山分校的一名传染病医生。2023 年伊始，除了和新冠病毒、巨病毒相关的研究外，她和同事们取得了一项史无前例的突破——只用1种药物就成功治疗了一位遭受罕见的、致命阿米巴原虫感染的患者。她是娜塔莎·斯波蒂斯伍德（Natasha Spottiswoode），而这件事情引发了不小的关注。
致命，且难以诊断
此前有类似的、治好阿米巴原虫感染的案例。一般是在感染早期确诊后，医生们尝试了好多种对阿米巴原虫有一定效果的药物，最终侥幸治好了病人。一些病人恢复得很好，没有后遗症，可以正常地生活。但尽管如此，医生们也无法保证这些有效果的药物是否能在下一位患者身上重现效果。
能从阿米巴原虫的手中逃脱，无疑十分幸运。这类生物真的很狡猾，其中一些会从皮肤、鼻腔上的伤口进入人体，再进入到大脑引发症状，这中间可能会有数周到数个月的时间。但一旦症状暴发，情况变得十分危险，感染者可能很快就会死去。此时，医生有很大可能完全不知道患者遭受着什么，无法对症下药——是的，治疗的前提是确诊，但确诊阿米巴原虫感染也是一项挑战。
2022 年 9 月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上就报告了这样一个病例：一位 82 岁的老人在全身无力了两周之后进入了医院，而后仅过了 9 天，他就去世了。最开始，医生发现他只是有弥漫性虚弱。但 1 天后，患者开始出现失语症状，右边身体无力，精神状态也发生了变化。医生发现他的大脑中有炎症，但没有明显的病理特征。此后，老人的症状持续恶化，开始嗜睡，时不时会有癫痫发作。第 4 天时，医生发现他脑中有明显的额叶、顶叶和颞叶肿块性病变。
图片来源：Schimmel & Mehta, 2020
患者的大脑没有恶性细胞，且针对细菌、真菌和病毒性脑膜炎的治疗，也都没有效果。导致这场悲剧的原因直到他去世之后才逐渐清晰。医生解剖了老人的大脑，发现了很多囊肿和脑组织液态化坏死，确定他感染了阿米巴原虫，并死于由其引发的致命的肉芽肿性阿米巴脑炎（Granulomatous amebic encephalitis）。后来，据老人的妻子回忆，那段时间，他只接触过养护盆栽的土壤。
图片来源：Pixabay
越自由，越恐怖
人们害怕阿米巴原虫，一定程度上也是因为它在人类生活的环境中来去自由。阿米巴原虫指的是一大类真核生物，不局限于特定的种属，特征是能改变自身的形态、伸缩伪足等等。我们最担忧的一种阿米巴原虫，是福氏耐格里阿米巴原虫（Naegleria fowleri），它们通常生活在温暖的淡水环境中，能从鼻腔进入人脑，并蚕食大脑的胶质细胞和神经元（因此被称为食脑虫），导致发热、呕吐和急性脑炎等情况，感染者常常在 2 周内死亡，即使采取治疗，致死率仍可高达 95%。目前没有明显有效的药物。
棘阿米巴属的物种 Acanthamoeba keratitis（图片来源：Wikipedia）
与这种食脑虫相比，还有一些阿米巴原虫会更“温和”一些。当患者接触受污染的土壤、水源和气溶胶，感染了棘阿米巴（Acanthamoeba）、Sappinia pedata 或巴氏阿米巴（Balamuthia mandrillaris）后，它们都会先潜伏数周到数月。感染的前期症状很像一般性的脑炎症状，患者身体表面也不会有明显的变化，因此很难确诊。而一旦出现肉芽肿性阿米巴脑炎，患者的故事也将走到终点。
在应对这种感染上，科学家一直面临着 2 个挑战：如何及时诊断以及针对不同的阿米巴原虫找到治疗药物。
脏器坏死
与 NEJM 介绍的那位 82 岁的感染者相比，娜塔莎接治的患者的情况相对会好一些。患者 50 多岁，没有明显的医学病史，在经历了一次全身性的癫痫发作后，就被送往了一家医院。核磁共振结果显示，他的左额叶有囊性病变的情况，且出现了水肿。医生给他打了能缓解脑水肿的药物地塞米松以及抗癫痫的药物左乙拉西坦，随后将他转到了娜塔莎所在的医院——美国加州大学旧金山分校医学中心。
患者的前期症状和那位老年病例也很相似，存在定向障碍、注意力不集中、中度失语和右侧偏瘫等问题。娜塔莎等人对他进行了脑部组织活检，发现了肉芽肿和急性炎症，但没有发现病原体（比如细菌、真菌等）感染的迹象。
不过，根据现有的这些症状，医生们联想到了阿米巴原虫感染，随后便对患者病理组织中的 DNA 进行扩增测序。在患者接诊的第 26 天，他们确定患者的大脑感染了巴氏阿米巴原虫。而此时，他大脑中已经有更多的区域出现了多处损伤和囊肿的迹象。
箭头指向阿米巴原虫所在（图片来源：原论文）
根据美国疾病预防与控制中心（CDC）的建议，医生们联合使用了 7 种药物对患者进行治疗。患者每天口服约 6.78 克的有效成分（实际的药片重量会更多，因为药片中其实很大一部分是辅料）后，如此治疗 7 天后，有了一定的效果。从检测结果看，患者大脑的病灶位点变小了，水肿减轻，且没有出现新的病灶位点。
但是，这么多药物带来的毒性让患者的身体再也遭不住了。他先是出现了低血糖，然后是更严重的肾功能衰竭，中性粒细胞数减少等。为了避免患者身体状况再恶化，医生不得不停了一些药物，对另一些药物进行了减量。这样调整下来，却压不住患者脑中的阿米巴原虫了——病灶位点开始间歇性地扩大，脑中的水肿也增加了。
患者治疗进程（图片来源：原论文）
转机来了
好在，绝望来临之前，希望先来了。为了拯救这个病人，娜塔莎一直在查找关于巴氏阿米巴的研究，而一篇由同事兼生物化学家 Joseph DeRisi 在 2018 年发表的研究引起了她的注意。DeRisi 的研究范围很广，涵盖了基因组学、病毒学和寄生虫学等。
他的研究通过筛选 2177 种经临床批准使用的化合物，发现了抗生素硝羟喹啉（nitroxoline）在很低的药物浓度下，就具有杀死巴氏阿米巴原虫的效果，且效果比美国 CDC 推荐的 3 种广泛用于治疗的抑制剂更好。他们发现硝羟喹啉可以杀死巴氏阿米巴原虫的滋养体——阿米巴原虫在这种形态下能破坏组织，导致各种严重的脑炎，引发患者死亡。此外，这种药物还能促使阿米巴原虫进入休眠状态——形成包囊（cyst form），大大延迟活性阿米巴虫的复发。在包囊状态下，它们对一些抗生素或者严酷环境的耐受力更强，而对人脑伤害更小。
左为巴氏阿米巴的滋养体，右为包囊（图片来源：Wikipedia）
硝羟喹啉此前已被获批，主要用于治疗尿路感染。此前，DeRisi 也想在患者中测试药物的效果，但等到联系上医生，患者已经去世了，所以一直没有得到机会。
而娜塔莎和同事看到硝羟喹啉杀阿米巴原虫的效果，觉得可以试试，毕竟也没有更好的方法了。他们向美国食品与药品监督管理局申请了紧急获批临床试验的许可。患者和家属也表示同意。在第 103 天，患者用上了硝羟喹啉，之前改进的治疗方案也在继续使用。
施用硝羟喹啉后，病灶位点变小了（图片来源：原论文）
一周后，患者大脑中的脓肿开始缩小，且没有新的病灶出现。神经系统检查显示，他还有轻度定向障碍和注意力不集中。治疗还在继续，曲折地向好的方向发展。中间有 3 周，患者由于急性肾脏损伤，停用了硝羟喹啉 3 周，后续又继续使用这种药物，而病灶一直在持续改善。如今患者还在继续使用之前的疗法，他现在的传染病医生计划一年后尝试长时间停药。
无论对患者还是医生，这次治疗都是一次全新且充满惊险的尝试。娜塔莎和同事一方面看到了硝羟喹啉的治疗效果，一方面又觉得阿米巴原虫在大脑中初期的感染，真的很难检测。相比于 NEJM 中的病例，这次医生们为患者做了活体采样和针对性的 PCR 测序（通过将样本中 DNA 成百上千倍地扩增，达到精准测序其所属物种的目的）后才有了答案，但正常情况下很容易和其他病原体导致的脑炎混淆。
假如用上 DeRisi 领导的研究团队开发的新一代宏基因组测序，医生或许还能更加高效地完成检测。这种测序技术速度更快，能对样品中所有的 DNA 进行扩增，并与多个数据库进行比对，确定感染情况。这项技术将来或许能帮助临床医生更快地了解患者的病因，以便及时制定相应的治疗方案。
封面来源：unsplash
原论文：
https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/29/1/22-1531_article
参考资料：
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMicm2002401
https://www.cdc.gov/parasites/balamuthia/general.htmlhttps://journals.asm.org/doi/full/10.1128/mBio.02051-18
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