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自噬
2016年的诺贝尔生理学与医学奖颁发给日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）博士，以表彰他利用酵母为模式生物系统性阐明了自噬的分子机制。一般来说，诺贝尔奖有相当的滞后性，只有久经考验的科学发现才能折桂，这通常也意味着相关领域已经趋于成熟，研究热度一般会趋冷。然而，自噬领域则呈现另一番景象，这些年来热度有增无减，投身其中的研究者也越来越多。
自噬是依赖于溶酶体的细胞内降解途径，一般分为3种类型，巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）。如无特别说明，自噬一般指代的是巨自噬，大隅良典从事的正是巨自噬相关研究。
2023年1月12日，《Nature Reviews Genetics》在线发表了1篇由日本东京大学Noboru Mizushima教授团队撰写的重磅综述，全面总结了自噬基因的生物学功能及与人类疾病的关系。需要特别指出的是，该综述总结的自噬基因主要在巨自噬和微自噬中发挥作用。值此国自然基金撰写季，这篇综述对于广大自噬研究者来说可谓雪中送炭，不可不读。多说一句，Noboru Mizushima正是大隅良典的弟子，组建自己的研究团队后，他率先在哺乳动物系统中开展自噬研究，克隆了大量自噬基因，并开发了一系列自噬研究工具为全世界的同行所用。
首先，该综述系统总结了自噬基因在自噬过程中的作用机制。自噬过程一般分为起始（initiation）、自噬膜延伸（membrane elongation）、自噬膜闭合（membrane closure）、自噬小体-溶酶体融合（autophagosome-lysosome fusion）等主要步骤。自噬的起始主要由ULK1复合物驱动，在上游信号的刺激下，如mTORC1的失活，内质网招募ULK1复合物促进自噬的起始。研究表明，ULK1复合物的招募存在两种主要模式，一种由营养物质缺乏诱导，一种由特定的自噬底物（如蛋白聚集体或受损细胞器）诱导。
内质网处的ULK1复合物接着招募并激活VPS34复合物，后者负责合成脂质PI3P，进而促进多种PI3P结合蛋白的招募。其中，包括DFCP1和WIPI家族蛋白，它们均在自噬前体的形成、自噬前体的长大延伸中发挥作用。ESCRT复合物则负责介导自噬前体膜形成闭合的自噬小体。有意思的是，ESCRT复合物同样在微自噬中发挥关键作用。
自噬小体成熟后，在一系列蛋白的协助下与溶酶体融合，形成自噬溶酶体。然后，溶酶体来源的各种水解酶降解自噬小体内包含的自噬底物，完成物质的循环利用。目前的研究发现，介导自噬小体-溶酶体融合的组分主要分为3大类，Rab分子（如Rab7）、拴系因子（如HOPS复合物）和SNARE蛋白（如STX17）。
自噬底物的招募主要分为2种类型，依赖泛素型和不依赖泛素型。采用哪种招募类型主要取决于自噬底物是否通过泛素化与自噬受体结合。蛋白聚集体发生泛素化后，通过结合自噬受体（如p62）进入自噬小体；破碎的内质网，则可通过其表面的受体蛋白（如FAM134B）介导进入自噬小体。
与巨自噬不同，微自噬不依赖于双层膜的自噬小体递送底物。在微自噬过程中，溶酶体外膜直接内陷，继而包裹细胞质中的底物进入溶酶体腔内。
微自噬的底物招募也存在多种类型，ATG8蛋白家族、Nbr1和HSC70等均可介导底物的招募。目前的研究发现，某些底物也可能通过非选择性的方式被包裹进入溶酶体。此外，目前鉴定的微自噬底物数量远不及巨自噬，其生物学功能也知之甚少。
自噬作为细胞内重要的稳态维持途径，其功能的缺失与众多人类疾病的发生发展密切相关，如癌症、代谢性疾病、感染性疾病和神经退行性疾病等。然而，早些年的研究主要利用基因敲除的模式生物探究自噬在相关疾病中的作用。至于在疾病的发生发展过程中，自噬的功能是否真的缺失则一直缺少坚实的证据予以澄清。
近年来的研究发现，在炎症性肠病和多种神经退行性疾病中，均存在关键自噬基因（如ATG16L1和WIPI2等）的突变。更重要的是，ATG16L1T300A单个位点的基因突变在炎症性肠病的发生过程中发挥主要的驱动作用。该综述系统性总结了各种自噬基因与人类疾病的关系。
随着高通量基因测序技术等先进检测技术的发展，相信会有越来越多的自噬基因突变在不同的人类疾病中被鉴定出来，其与相关疾病的关系也会得到更深入的阐明。当然，很多自噬基因的功能并不局限于自噬途径，它们在人类疾病中的作用是否完全依赖于自噬途径也需要未来更系统的研究。
参考文献：
Yamamoto, H., Zhang, S., and Mizushima, N. (2023). Autophagy genes in biology and disease. Nat Rev Genet, 1-19.
说明:本文图片来源于网络。
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撰文丨子不语
排版丨吱吱、豨莶
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关键词
蛋白
作用
功能
自噬小体
底物