▎药明康德内容团队编辑

俗话说“岁月是把杀猪刀”，时间在容颜上所刻下的条条皱纹，是驱动科学家们致力抗衰老研究的动力之一。日前，来自知名的MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的科学家开发了一种新的mRNA递送技术，成功让衰老小鼠的皮肤表达胶原蛋白，让原本皱巴巴的皮肤维持长久光滑，这项发表于《自然》子刊Nature Biomedical Engineering的论文，成功使用细胞外囊泡（EV）递送mRNA进入小鼠体内并产生疗效，可能为mRNA 疗法的广泛应用添加了新工具。

图片来源：123RF

随着新冠病毒疫苗的成功，生物医药产业对于RNA分子在临床上的应用渐趋开放乐观。不过RNA疗法要获得广泛应用，仍需克服一系列在递送上的关键难题。目前RNA最常通过脂质纳米颗粒（LNP）或病毒载体来递送。然而，LNP经常会造成患者产生刺激、炎症反应，并难以专一地靶向目标组织，生物相容性也不佳。这些问题虽然在疫苗的应用上问题不大，但却局限了LNP使用于其他疾病的治疗。另一方面，病毒载体——尤其是腺相关病毒载体（AAV）则具有对患者产生毒性、免疫原性以及载荷大小限制的难处。

这篇论文当中科学家们则是使用细胞外囊泡来递送mRNA分子。细胞外囊泡包含外泌体（exosome）与微囊泡（microvesicle）等，是由细胞膜构成的囊泡，具潜力克服LNP与AAV递送的难处。这些囊泡可以携带蛋白或RNA、代谢产物等多种不同载荷。过去的研究显示它们在细胞之间的通讯方面起到重要作用。细胞外囊泡的优势在于它们可能继承了产生它们的细胞的特征，比如血细胞分泌的细胞外囊泡可能保留了穿越血脑屏障的能力，因此，它们可能成为可以重复给药的组织特异性递送方式。此外，相较于其他递送方式，细胞外囊泡的生产成本较低、利于大量制造，且可递送最大型的人类基因和蛋白质。

参考阅读：一文看懂：解锁mRNA疗法潜力的四大要素

▲由细胞纳米穿孔技术制造的细胞外囊泡核酸递送示意图（图片来源：参考资料[4]）

在此篇论文中，研究人员首先通过一种称之为细胞纳米穿孔（cellular nanoporation，CNP）的技术，将表达1型胶原蛋白（COL1A1）的mRNA分子包覆于来自人类真皮成纤维细胞所分泌的细胞外囊泡当中。CNP方法能够在细胞表面产生暂时性、纳米大小的穿孔，使得细胞外囊泡能够大量包覆全长的mRNA分子。研究人员接着通过微针贴片（microneedle patch，MNP）将这些细胞外囊泡递送至皮肤急性光老化（acute photoaging）的小鼠模型当中。这些小鼠皮肤的生理特性与受老化破坏的人类皮肤相类似。科学家们希望通过细胞外囊泡所递送的mRNA分子来生产1型胶原蛋白，以取代小鼠光受损皮肤中所流失的胶原蛋白以进行抗老化治疗。

▲微针贴片制造、皮肤递送显微镜图（图片来源：参考资料[4]）

微针贴片的使用可以增加细胞外囊泡递送至皮肤的均匀度、减少细胞膜破裂以改善递送效率。实验结果显示，通过微针贴片仅约15分钟的单次细胞外囊泡注射，治疗区域胶原蛋白的生产便可维持将近两个月。与对照组相比，接受细胞外囊泡递送治疗小鼠的皮肤也明显光滑许多。考量到小鼠的平均寿命仅有1-3年，这项胶原蛋白取代疗法能够长期、有效地减少小鼠皱纹，展现令人印象深刻的疗效。

这项技术除了应用于美容上减少皱纹外，亦具潜力应用于治疗其他疾病，例如可用以递送表达7型胶原蛋白（COL7）的基因来治疗大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa）患者。除了mRNA之外，细胞外囊泡亦可递送miRNA、siRNA、多肽与蛋白等生物活性分子，显示其潜在广泛治疗应用的潜力。“这是一项mRNA的全新递送方式，”论文的通讯作者，MD安德森癌症中心神经外科教授Betty Kim博士在新闻稿中评论道，“我们用这项技术使细胞产生胶原蛋白，然而它具成为许多目前仍无有效递送方式mRNA疗法递送系统的潜力。”

▲通过微针贴片递送1型胶原蛋白mRNA细胞外囊泡长期减少小鼠皱纹数量与面积（图片来源：参考资料[4]）

然而就如同许多新兴技术，细胞外囊泡递送于临床上的应用亦存在着许多挑战需要克服。例如，微针贴片中微针的几何排列需要再进行优化以递送密度更高、更完整的细胞外囊泡。此外，与合成LNP相较，一致性大规模地生产治疗用的细胞外囊泡仍是一项挑战。然而无疑的是，这项创新研究除了带给人们淡化岁月痕迹的新希望外，更是RNA疗法领域的一项新进展。让我们期待科学家们能够在不久的未来，进一步突破诸多科学与技术上的限制，让RNA疗法于临床上可造福更多的患者！

作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。

▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息

▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放

参考资料：

[1] Loading mRNA into extracellular vesicles reduces wrinkles in mice. Retrieved January 17, 2023 from https://www.fiercepharma.com/pharma/loading-mrna-extracellular-vesicles-reduces-wrinkles-mice

[2] Scientists develop novel mRNA delivery method using extracellular vesicles. Retrieved January 17, 2023 from https://www.mdanderson.org/newsroom/scientists-develop-novel-mrna-delivery-method-using-extracellular-vesicles.h00-159615489.html

[3] mRNA Loaded Natural Delivery Vehicle Reduces Wrinkles in Aging Skin. Retrieved January 17, 2023 from https://www.genengnews.com/insights/mrna-loaded-natural-delivery-vehicle-reduces-wrinkles-in-aging-skin/

[4] You, Yi et al. “Intradermally delivered mRNA-encapsulating extracellular vesicles for collagen-replacement therapy.” Nature biomedical engineering, 10.1038/s41551-022-00989-w. 12 Jan. 2023, doi:10.1038/s41551-022-00989-w

免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

继续阅读

阅读原文