血液可以解读大脑的秘密？Alzheimer's & Dementia：全血转录组数据区分多种神经退行性疾病

什么是神经退行性疾病？

神经退行性疾病（Neurodegenerative disease）是由大脑和脊髓中的神经元细胞丢失引起。包含以下几种：

-阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，缩写AD）

俗称老年痴呆，是最常见的神经退行性疾病。临床表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等。我国60岁及以上老年人中约1000万是阿尔茨海默病患者。在美国，每10万名65岁以上的人群中，就有1800名AD患者。

-帕金森（Parkinson’s disease，缩写PD）

是第二常见的年龄相关神经退行性疾病，主要表现为静止性震颤、动作迟缓及减少、肌张力增高、姿势不稳等。我国帕金森病患者已超三百万人。美国每10万中有300人是PD患者。

-肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，缩写ALS）

俗称渐冻症，主要临床表现为肌无力、肌肉萎缩、饮水呛咳、吞咽障碍等。美国每10万人会有90个ALS病例，属于罕见的神经退行性疾病。

-额颞痴呆（frontotemporal dementia，缩写FTD）

以额颞叶萎缩为特征，患者缓慢出现人格改变言语障碍及行为异常。美国每10万人中会有超过200名FTD患者。

-亨廷顿病（Huntington’s disease，缩写HD）

一般中年发病，表现为头部、手臂、面部、腿部和上身不受控制的运动，其他症状还包括记忆力、注意力、判断力以及计划和组织能力下降。美国每10万人中会有约9名HD患者。

-弗里德赖希共济失调综合征（Friedreich’s ataxia，缩写FRDA）

临床表现为小脑系统功能障碍、脊髓损伤和周围感觉丧失等。美国每10万人中会有约2.5名FRDA患者。

越来越多的证据表明，多种神经退行性疾病并非由特定的细胞机制引起。比较不同神经退行性疾病生化机制的相似点和不同点，有助于进一步解读跨越细胞类型和组织区域的常见功能失调过程。亚利桑那州立大学神经退行性疾病研究中心的Carol J. Huseby团队运用随机森林（random forest）算法，在大型公共微阵列血液mRNA表达库中，分析了上述六种神经退行性疾病患者的全血转录组数据。相关成果以“Blood RNA transcripts reveal similar and differential alterations in fundamental cellular processes in Alzheimer’s disease and other neurodegenerative diseases”为题目，近期发表在Alzheimer's & Dementia杂志上。

六种神经退行性疾病的比较

不同的神经退行性疾病可以根据遗传信息和病理特征进行分类。上述六种疾病都有不同的易感区域。这些易感区域通常是早期病变的部位，其位置可以解释疾病的临床特征。

六种神经退行性疾病的区域易损性比较

（紫色：阿尔茨海默症；橙色：帕金森；蓝色：亨廷顿病；绿色：肌萎缩侧索硬化；黄色：额颞痴呆；铁锈红：弗里德赖希共济失调综合征）图片来源：DOI： 10.1002/alz.12880

在细胞功能失调方面，六种神经退行性疾病都具有细胞死亡、突触功能紊乱和丢失、代谢紊乱和蛋白质加工异常等现象。

六种神经退行性疾病中细胞功能失调方面的比较图片来源：DOI：10.1002/alz.12880

机器学习分析

通过对全血转录组数据的机器学习分析，作者获得了无偏疾病转录本（unbiased disease transcript），揭示了多种神经退行性疾病中常见的八类分子生物学过程。这八类过程代表基本的生物细胞功能，包括①免疫过程、②脱颗粒、③线粒体/代谢、④细胞骨架、⑤泛素/蛋白酶体降解、⑥凋亡/坏死、⑦转录调节和⑧蛋白质合成。

六种神经退行性疾病转录本的功能分类图片来源：DOI： 10.1002/alz.12880

关键问题

如果所有疾病都在同一个细胞过程中发生了功能失调，那么，为什么每种疾病只在特定的细胞类型或者神经区域具有易感性？是不是某些转录物在疾病易感区域具有异常的表达模式？

为了回答上述问题，作者分析了每种疾病中，不属于上述八类的转录本数据。这些异常转录物也许可以让我们发现，是什么因素决定了每种疾病独特的区域易感性。比如，在阿尔茨海默症样本中，作者发现了一个潜在靶点KHDC4（KH domain containing 4），KHDC4可以帮助剪接因子选择剪接位点。下一步，作者需要在大脑组织样本中对KHDC4进行验证。此外，作者还需要利用对照和疾病组织样本，对KHDC4进行免疫染色，研究表达KHDC4的细胞类型和组织区域。

给我们的启示

本文使用非侵入性的全血转录组数据，揭示了六种神经退行性疾病中常见的细胞过程紊乱。尽管科学界要理解人类细胞过程的复杂性还有很长的路要走，但血液转录物的变化可以反映疾病相关信号通路如何随着时间增长逐步发生失调。对血液和脑组织的进一步比较分析将是理解多种神经退行性疾病的相似性和差异的关键。

未来想运用血液转录物研究比较多种疾病时，以下两个因素至关重要：

-在公共数据库中，采集和分析数据方法的标准化

-当转录物表达不仅取决于细胞类型或组织区域，还可能随着疾病进展而动态变化时，需要考虑疾病的时间因素。

参考文献

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12880