❶ 前言
各位老铁你们好，
今天咱搬运一篇新鲜出炉的重磅预印本~
虽然只是预印本而已，
但作者是病毒学领域头部大佬，
东大佐藤佳老师（及其带领的日本G2P诸位老师），
所以品质应该是过得去的。
这里先简单介绍一嘴背景啊，
话说新冠病毒的变异株可谓长江后浪推前浪，一代新毒换旧毒，
每当有全新变异株粉墨登场，
咱们都需要尽快重新评估其各种病毒学属性，
这个工作既繁杂又容易翻车，
不是哪一家都爱干，也不是哪一家都干得好~
总之，大流行以来，
长期坚持不懈干这个苦差事的大佬里头，
佐藤老师基本上算得上是top 2了，
（另一家则是剑桥Ravi Gupta老师）
话说今天凌晨的时候，
佐藤老师及日本G2P的第七篇关于新冠病毒变异株基础病毒学属性的研究结果新鲜出炉~
今次的主角是最近当红的BA.2~
而正是佐藤老师这篇文献，
启发了咱今天贩焦文的骇人标题……
——请品鉴：
佐藤老师：BA.2和BA.1的病毒学属性它就不一样……
佐藤老师：麻溜点，新希腊字母赶紧安排上吧
❷ 第一焦：相对传播优势
时间紧任务重，
咱直接开始搬运~
——请品鉴：
标题：
新冠病毒BA.2变异株的病毒学特征
这大气的标题，
也是没谁了……
简而言之，
佐藤老师他们一口气测定了BA.2的以下一大堆病毒学特性：
  • 起源时间
  • 相对传播优势
  • 免疫逃逸和交叉免疫保护
  • 免疫原性和抗原距离
  • 各细胞系中的复制效率
  • 各细胞系中的合胞作用效率
  • 酶切效率
  • 受体亲和度
  • 动物模型中的致病性
可以说是非常全面了……

下边儿咱挑一些重点的来品鉴吧~
首先是相对传播优势（以有效再生数Rt表征），
按佐藤老师的原话来说就是：
ステルスオミクロン とも呼ばれる「BA.2系統」は、
従来の オミクロン株 （BA.1系統）よりも、
伝播力も病原性も高い可能性があります。
ウイルス配列の数理統計解析によって、
BA.2（ステルスオミクロン）の伝播力 は、
BA.1（従来のオミクロン）よりも約1.4倍高いことを明らかにしました。
実際、デンマークやインド、フィリピンなどの国では、
すでにBA.2への置き換わりが進んでいます。
简而言之，
针对BA.2的相对传播优势这个属性，
佐藤老师他们汇总了各国流行率变化趋势，
——大致如下（可能需要点开大图）：
然后利用一些黑算法，
估算出来BA.2的相对传播优势，
大约是大哥BA.1的1.4倍左右~
并且在现实世界中的不少国家，
比如丹麦/菲律宾/印度/南非等，
已经暗搓搓地完成了长江后浪推前浪大业，
变身成为新一届扛把子~
——总之，请品鉴：
↑ 以上纵轴是有效再生数（Rt）的相对比值，
其中标杆是BA.1（这尼玛还没过多久呢，BA.1就沦为背景板了……）
横轴则是各款参与攀比的变异株，
其中橙色=Delta；
浅绿色=BA.1；
灰色=BA.1.1（也就是BA.1加上一个额外的刺突蛋白R346K突变）；
深绿色=BA.2。
所以不难看出，
BA.2比BA.1确实高出了1.4倍，
但细思极恐的是，
其实BA.1比起Delta也差不多高出1.4倍左右……
哦对了，
这里需要强调一个细节。
佐藤老师他们对比的，
不是各变异株的内生传染性
不是传染性
不是传染性
（重说三）
而是“相对传播优势”。

传染性一般用基本再生数来表征，
而佐藤老师他们对比的这个相对传播优势，
用的是有效再生数来表征。
而之前咱们其实已经提到过好几次，
有效再生数更高，
并不是一定相当于基本再生数更高……
也有可能是交叉免疫保护水平更低，
或者还有可能是代际间隔更短。
比如BA.1相对于Delta的传播优势，
其实主要就体现在免疫逃逸（还包括一丢丢代际间隔的因素），
而根据目前的蛛丝马迹来盲猜，
BA.2相对于BA.1的传播优势，
也许大概可能主要体现在代际间隔（然后还包括一丢丢免疫逃逸）。
❸ 第二焦：免疫逃逸与交叉免疫保护

佐藤桑的原话：
ワクチン接種者の血清を使った中和試験の結果、
BA.2（ステルスオミクロン）は、
BA.1（従来のオミクロン）と同様、
ワクチンによって誘導される中和抗体にきわめて抵抗性であることを明らかにしました。
BA.1に感染して回復したハムスター、
あるいは、BA.1のスパイクタンパク質で免疫したマウスの血清を使った中和試験の結果、
BA.1で獲得した免疫は、
BA.2に対して効きづらいことを明らかにしました
（実験動物の血清を使ったのは、ワクチン未接種のBA.1感染回復者の血清の収集が不充分なため）。
简而言之，
佐藤老师先是拿接种各种疫苗之后的血清来跟BA.1和BA.2分别做抗体中和测定，
然后又测了各种单抗对BA.1和BA.2的中和免疫保护，
（Delta和B.1.1株陪跑）
——结果，请品鉴：
↑ 以上图B和图C都是疫苗保护效力拉胯现场，
其中纵轴是中和抗体滴度（NT50），
横轴则是各款变异株，
照惯例，黑色=B.1.1株，橙色=Delta，浅绿=BA.1，深绿=BA.2。
顺便解释一嘴，
佐藤桑他们为啥要用相对不那么常见的B.1.1来陪跑……
其实原因挺简单，
在演化树上面，
B.1.1就是BA.1和BA.2的直系祖先~
总之，
不管是Moderna疫苗还是AZ疫苗，
碰上BA.1跟BA.2之后的拉胯程度基本相仿，
换句话说就是，
这俩兄弟免疫逃逸能力不相上下，
都属于爆表的级别~
（不过这一点咱们早就知道了）

下面的图D则是四款单抗药物的拉胯现场……

其中纵轴是病毒剩余感染力，
横轴则是单抗用药浓度。
一句话总结：
曾经面对BA.1硕果仅存的单抗界独苗Sotrovimab，
在BA.2面前也最终拉胯了……
但以上还不算最焦虑的~
最焦虑的显然是下面这玩意儿，
——请再品鉴：
↑上图翻译成人话就是：
  • 仓鼠模型BA.1康复血清对BA.2的抗体中和测定跳水2.9倍；

    作为对比，以上血清对B.1.1和Delta的成绩更是大幅跳水15倍；
  • 小鼠模型接种BA.1 S缝合怪后，血清对BA.2的抗体中和测定跳水6.4倍；
  • 作为对比，以上血清对B.1.1和Delta的成绩则跳水17倍……
总之，这交叉免疫成绩，也是没谁了
对了，顺便解释一嘴，
上面所谓BA.1 S，
就是佐藤老师拿BA.1的刺突蛋白跟原始株的其他部分缝合出来的人工病毒~
下面还会提到BA.2 S则同理，
是拿BA.2的刺突蛋白跟原始株缝合出来的人工病毒。
佐藤老师已经用BA.1活病毒跟BA.1 S人工病毒做过控制对比，
两边儿各种属性都差别很小。
所以这点各位可以放心。
❹ 第三焦：致病性
照例来一段佐藤桑的原话：
BA.2の臨床分離株がまだ未取得であったため、
BA.2のスパイクタンパク質を持った新型コロナウイルス "BA.2 S" を人工合成し、
ハムスターを用いた感染実験を実施しました。
その結果、"BA.2 S" の病原性は、BA.1よりも高く、
従来株（図中「B.1.1」）と同等であることを明らかにしました。
剪断截说，由于佐藤桑他们始终没法分离出BA.2活病毒，
所以退而求其次，搞出了上面提到过的BA.2 S人工病毒，
然后拿这玩意儿给仓鼠们做攻毒试验。
结果显示……
BA.2 S在仓鼠模型的致病性和复制效率，
（以体重损失、肺部病毒RNA拷贝数、氧合、组织病理学评分等一大堆指标来表征）
要明显高于BA.1 S
明显高于BA.1 S
明显高于BA.1 S……
（重说三）
——请品鉴：

↑ 上面的致病性指标实在太多，
懒得一一解说了，
总之，不管哪项指标，
BA.2（深绿色）都明显超过了BA.1（浅绿色），
并且好几项指标还略微超过了B.1.1（黑色）……
对了，例行提醒一句：
仓鼠模型的致病性试验结果不能直接外推到人体，
所以佐藤桑的这一堆试验还不够实锤BA.2对人的内生毒力。
❺第四焦：合胞作用
话说，之前不少人怀疑BA.1毒力减弱，
一大依据就是BA.1介导细胞融合的效率相对之前各款变异株明显缩水~
但很不幸的是，
根据佐藤老师的研究，
BA.1搞丢的介导合胞能力，
又被BA.2给拣回来了……
——具体请品鉴：
↑ 上图是B.1.1（灰色）、BA.1（浅绿）和BA.2（深绿）在HEK293细胞系当中的合胞活动对比，
其中纵轴是细胞融合活性（AU），
横轴则是培养时间（小时）。
然后图左的HEK293细胞系表达了ACE2，但不表达TMPRSS2；
图右则两种都有表达。
明显可见，
BA.2的细胞融合能力，在两种细胞系里面都明显比BA.1更高，
并且在表达了TMPRSS2辅助受体的时候还会高于老祖宗B.1.1住
说到这里，
咱不禁要感慨一句~
当初的乌鸦嘴又尼玛灵验了一把……
——请品鉴：
↑ 总之，以上是当初佐藤老师（与Gupta老师联手）率先发表BA.1病毒学属性时，
咱针对BA.1合胞效率跳水现象的一点小预测……
果然，在大规模传播的助力之下，
在正向选择压的推波助澜之下，
当初BA.1曾暂时搞丢掉的侵入效率、合胞效率和毒力（至少是针对仓鼠的毒力），
又统统被BA.2拣回来了……
❻第五焦：未解之谜
佐藤桑虽然是病毒学领域顶级大拿，
但面对BA.2这种邪门玩意儿，
他还是难免有茫然吃惊的时候……
再走一段佐藤老师原话：
Because we have proposed that the SARS-CoV-2 S-mediated fusogenicity is closely associated with the efficacy of S1/S2 cleavage, we hypothesized that BA.2 S is more efficiently cleaved than BA.1 S. However, an 221 western blotting analysis showed that BA.2 S is less cleaved than BA.1 S, suggesting that BA.2 S exhibits a higher fusogenicity independently of 223 S1/S2 cleavage.
用人话来解释：
佐藤老师他们认为，
新冠病毒介导细胞融合的能力，
和它刺突蛋白S1和S2之间弗林蛋白酶切割位点（FCS）的酶切效率高度相关
（这一点也是几乎所有病毒学家的共识）~
然而，诡异的是，
BA.2的合胞效率明显高于BA.1，
但FCS酶切效率却反而比BA.1更拉胯
——请品鉴：
↑ 以上是B.1.1株、BA.1和BA.2的WB战绩。
粗略地说，就跟看验孕试纸差不多
S2对应的那条黑杠越粗，
则意味着酶切效率越高~
结果……
这尼玛是啥子鬼？？？
BA.1的酶切效率已经很让人捉急了~
为啥FCS基序突变一毛一样的BA.2，
酶切效率还在继续缩水？
并且吧，酶切效率更低，
为啥毒力反而更高？
为啥合胞效率反而更高？？？
BA.2到底还隐藏了什么秘密？？？
❼第六焦：开枝散叶
——请品鉴：
佐藤老师在论文里和推特上都在反复强调：
BA.1和BA.2的病毒学特性完全不一样~
麻溜点，新希腊字母赶紧安排上吧……
那么各位老铁也许会好奇——
到底有多不一样呢？
对此，佐藤老师表示：
BA.1到BA.2的基因组差别，
四舍五入一下，
足足有原始株到Delta的差别两倍那么大
——或者说，请品鉴：
↑ BA.1和BA.2之间的横向比对结果，
两者的氨基酸变异数量，
足足有Alpha/Beta/Gamma/Delta相对原始株变异数量的两倍多……
所以情况就是这么个情况~
不知道WHO诸位有没听到佐藤老师的号召？
新希腊字母也许真的该安排上了……
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