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（只要有SCI论文，就能全家移民美国，或回国实现抱负！）
关键词：Hippo信号通路；基金；临床科研
导言：
支持临床科研选题及国自然基金撰写，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。
本次解读“Hippo信号通路”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助
美国目前专门用于Hippo信号通路研究的课题共有479项（关键词：Hippo）。从2011的9项，一直到2022年的60项。
(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布、项目数量和资助金额）
2，论文质量和增速
到2022年11月5日，Hippo信号通路研究领域已经发表了27,108篇PubMed收录的论文。2011年仅有897篇论文，2021年有2,889篇论文，2022年到目前已经发表了2,399篇论文。
Hippo信号通路研究成果10.6%发表在9分+期刊，1.6%发表在24分以上期刊。
(Hippo信号通路研究发表的期刊分布及时间分布）
3，为什么Hippo研究受到如此多的关注？
Hippo 信号通路，也称为Salvador / Warts / Hippo（SWH）通路，命名主要源于果蝇中的蛋白激酶Hippo（Hpo），是通路中的关键调控因子。该通路由一系列保守激酶组成，主要通过调控细胞增殖和凋亡从而在器官大小调控、细胞的增殖-分化-衰老、癌症发生、组织再生、以及干细胞的功能上发挥重要作用。
Hippo 通路的主要效应分子 YAP（ Yes-associated protein）的异常活化与多种肿瘤发生发展密切相关。
Hippo通路的生物学效应有:

*调控器官体积：
Hippo信号通路抑制Wnt信号从而抑制心肌细胞增殖和控制心脏大小。

*调控组织再生：
YAP活性对于正常的组织生长发育及稳态维持不是必需的，但其对组织损伤后的组织再生却具有重要作用。例如，正常的小鼠经受葡聚糖硫酸钠引起的结肠炎后，能够有效再生修复，而条件性敲除YAP的小鼠的再生修复能力明显削弱。

*保持细胞增殖及凋亡平衡：
在高密度条件下，细胞间的紧密连接和粘附连接增多，激活LATS1/2，使YAP被高度磷酸化，YAP滞留在细胞质中，从而抑制YAP下游基因的转录表达，细胞增殖受到抑制；反之，在低密度条件下，Hippo信号通路被抑制，YAP不能与14-3-3结合，而是顺利进入细胞核与TEAD结合，诱导下游基因转录表达，促进细胞增殖。

*参与细胞接触性抑制调节：
接触抑制是当细胞与相邻细胞接触时，贴壁细胞停止增殖的一种现象，它是避免组织过度增长的机制，能够维持机体组织的正常。

（器官大小调控、组织稳态和肿瘤中的Hippo信号通路：

当Hippo信号关闭时，YAP/TAZ进入细胞核，与VGLL4竞争TEAD，并招募其他因子诱导基因转录；YAP/TAZ可以结合靶基因的近端启动子或远端增强子来诱导转录。

当Hippo信号打开时，YAP/TAZ在多个位点被LATS1/2磷酸化，导致与14-3-3的相互作用和细胞质滞留；磷酸化也会导致YAP/TAZ多泛素化和降解；VGLL4与TEAD相互作用并抑制靶基因转录。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4638384/
）




（低表达Hippo信号诱发Pkd1突变体-常染色体显性遗传多囊肾病(ADPKD)发生。在肾小管上皮细胞中，Pkd1缺乏导致ADPKD；原囊表型由过度活化的YAP/TAZ、及其转录靶标c-Myc的上调介导。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921661/
）



（Hippo 通路激酶 LATS1/2 抑制肿瘤免疫。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29921661/
）



（肝癌中靶向 Hippo 信号通路的策略。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35064256/）
Hippo信号通路是肿瘤治疗耐药性（如索拉菲尼、顺铂、紫杉醇）、再生医学研究一直以来的热门切入点；更是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。
为了解目前在Hippo信号通路领域的研究进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢Hippo信号通路研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。
4, 精选文献思路速览：
■ lncExACT1 和 DCHS2 调节生理和病理
心脏
生长。
[10]
■ Hippo-Yap 信号维持
窦房结稳态。[6]
■ 先天性心脏病的综合多组学特征。
[3]
■ 肝脏中的Hippo信号：在发育、再生和疾病中的作用。 [1]
■ YAP 通过 TET1 介导的肝脏生长和肿瘤发生中的表观遗传重塑诱导致癌转录程序。[7]
■ 肝脏稳态和病理生理学中的 Hippo 通路 [14]
■ Hippo 通路效应子 YAP 抑制 HIF2 信号传导和
肾透明细胞癌
(ccRCC)生长。
[8]
■ WWTR1(TAZ)-CAMTA1 重新编程内皮细胞以驱动上皮样血管内皮瘤 [13]
■ 细胞外液粘度增强细胞迁移和癌症转移。
[4]
■ Hippo 信号通路及其对人类健康和疾病的影响。
 [9]
■ Hippo 信号通路的展开 [12]
■ 发育和疾病中的Hippo 信号通路[15]
■ 多相聚结介导 Hippo 通路激活 [5]
■ 人类胚泡模型胚泡发育和植入。 [2]
■ Nerfin-1 在细胞竞争中抑制 Hippo 信号的转录输出 [16]
■ 单细胞完整动物 Capsaspora owczarzaki 中的基因组编辑表明 Hippo 途径在多细胞形态发生中的前后生动物作用 [11]
检索数据库：
Medline

检索工具：文献鸟/PubMed检索时间：November 13, 2022检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）检索词：(Hippo*[Title/Abstract]) AND (pathway*[Title/Abstract])
一，Hippo信号通路研究论文大数据分析
Hippo信号通路论文发表的
时间和国家分布

全球已经在Hippo信号通路领域发表了27,108篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到9,154篇，对这些文章进行分析。
时间分布显示，可以看到针对Hippo信号通路的研究论文数量，2019年有1,975篇，2021年为2,599篇,2022年至今为2,324篇。国家分布
可以看到，

中国发表的研究论文数量为4,197，占45.9%，排在第一位。
美国发表的文章数占21.2%，排在第二位；日本、德国和伊朗分列第三到五位。
（SCI论文的时间和国家分布）



学术机构排名


中南大学、加州大学圣地亚哥分校、浙江大学、四川大学、华中科技大学同济医学院
等所在大学发表的论文最多。

华西医院、德克萨斯大学西南医学中心、湘雅医院、华中科技大学同济医院、重庆医科大学第一附属医院等是发表论文最多的医院。
（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病
如下图所示，显示TAZ、BDNF、YAP1、MTOR、NLRP3 等是Hippo信号通路研究中最受关注的位点。
压力应激、抑郁、癫痫、乳腺癌和脑损伤等是Hippo信号通路
研究中最关注的疾病。

Hippo信号通路研究也涉及痴呆、肺癌、大肠癌、中风、精神分裂症、胃癌、糖尿病、焦虑、胰腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、自闭症、妊娠、卵巢癌、胆管癌等疾病。
（Hippo信号通路研究相关的基因和疾病）
哪些期刊喜欢Hippo信号通路研究？
可以看到发表Hippo信号通路相关研究最多的五个杂志是Int J Mol Sci (IF=6.2)、 Sci Rep (IF=5) 、 Front Pharmacol (IF=6)、 Mol Neurobiol (IF=5.7) 、 Front Cell Dev Biol (IF=6.1) 等。
（发表论文的杂志分布）
我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。
最有影响力学者
及其关系网。

国际
Hippo信号通路
研究论文中

最有影响力的学者。


（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于学者在该领域的论文影响因子总分。
其中加州大学圣地亚哥分校的Guan, Kunliang; 基因泰克公司的Dey, Anwesha;University of Leuven(比利时)的Moya, Iván M；德克萨斯大学西南医学中心的Pan, Duojia；重庆医科大学第一附属医院的Xie, Peng；复旦大学附属中山医院的Zhou, Zhaocai;南开大学的Zhang, Tao；University of Leuven(比利时)的Halder, Georg等在Hippo信号通路研究领域最为活跃。

二，Hippo信号通路研究领域的经典论文
除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。

所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的5篇SCI论文依次为：
  • Russell JO, Camargo FD. Hippo signalling in the liver: role in development, regeneration and disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 May;19(5):297-312. doi: 10.1038/s41575-021-00571-w. Epub 2022 Jan 21. PMID: 35064256; PMCID: PMC9199961.[1]
  • Kagawa H, et al. Human blastoids model blastocyst development and implantation. Nature. 2022 Jan;601(7894):600-605. doi: 10.1038/s41586-021-04267-8. Epub 2021 Dec 2. PMID: 34856602; PMCID: PMC8791832.[2]
  • Hill MC, et al. Integrated multi-omic characterization of congenital heart disease. Nature. 2022 Aug;608(7921):181-191. doi: 10.1038/s41586-022-04989-3. Epub 2022 Jun 22. PMID: 35732239.[3]
  • Bera K, et al. Extracellular fluid viscosity enhances cell migration and cancer dissemination. Nature. 2022 Nov;611(7935):365-373. doi: 10.1038/s41586-022-05394-6. Epub 2022 Nov 2. PMID: 36323783.[4]
  • Wang L, et al. Multiphase coalescence mediates Hippo pathway activation. Cell. 2022 Nov 10;185(23):4376-4393.e18. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.036. Epub 2022 Oct 31. PMID: 36318920.[5]
被引用次数最多的5篇论文依次为：
  • Zheng M, et al. Hippo-Yap Signaling Maintains Sinoatrial Node Homeostasis. Circulation. 2022 Nov 1. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.058777. Epub ahead of print. PMID: 36317529..[6]
  • Wu BK, et al. YAP induces an oncogenic transcriptional program through TET1-mediated epigenetic remodeling in liver growth and tumorigenesis. Nat Genet. 2022 Aug;54(8):1202-1213. doi: 10.1038/s41588-022-01119-7. Epub 2022 Jul 14. PMID: 35835915; PMCID: PMC9357225.[7]
  • Li X, et al. The Hippo pathway effector YAP inhibits HIF2 signaling and ccRCC tumor growth. Cell Discov. 2022 Oct 6;8(1):103. doi: 10.1038/s41421-022-00465-4. PMID: 36202785; PMCID: PMC9537283.[8]
  • Fu M, et al. The Hippo signalling pathway and its implications in human health and diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022 Nov 8;7(1):376. doi: 10.1038/s41392-022-01191-9. PMID: 36347846; PMCID: PMC9643504.[9]
  • Li H, et al. lncExACT1 and DCHS2 Regulate Physiological and Pathological Cardiac Growth. Circulation. 2022 Apr 19;145(16):1218-1233. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056850. Epub 2022 Feb 4. PMID: 35114812; PMCID: PMC9056949.[10]
三，如何开启自己的Hippo信号通路研究
除了前面内容，您已经深信不疑的是：Hippo信号通路研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。
问题是：如何开始呢？
最简单的方法：从模仿，到超越。
A，基础研究：
在研基金
如University of Texas Southwestern Medical Center的Pan, Duojia目前在研的1项课题，专注于肾脏发育的基础研究：
Control of Cell Number in Developing Retina

发表的论文

如Pan, Duojia的系列文章：
  1. (2022) Multiphase coalescence mediates Hippo pathway activation 
    Cell [5]
  2. (2022) Genome editing in the unicellular holozoan Capsaspora owczarzaki suggests a premetazoan role for the Hippo pathway in multicellular morphogenesis eLife [11]
  3. (2022) The unfolding of the Hippo signaling pathway Developmental biology [12]
  4. (2021) WWTR1(TAZ)-CAMTA1 reprograms endothelial cells to drive epithelioid hemangioendothelioma Genes & development [13]
  5. (2021) The Hippo Pathway in Liver Homeostasis and Pathophysiology Annual review of pathology [14]
  6. (2019) The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease Developmental cell [15]
  7. (2019) Nerfin-1 represses transcriptional output of Hippo signaling in cell competition eLife [16]
B，转化医学：
在研基金
比如The University of Texas MD Anderson Cancer Center的Wang, Chao目前在研的3项课题，专注于用纳米粒子技术来解决蛋白质和抗体的定位、定量、定性问题：
1) Integrated Nano-Opto-Fluidic System on Sapphire towards Single-Molecule Protein Sequencing
2) High-Throughput, Rapid, and Epitope-Specific Quantification of Neutralizing Antibodies Using Digital Nanoparticle Sensors
发表的论文
如
Wang, Chao
的系列文章：

  1. (2022) Integrated screens uncover a cell surface tumor suppressor gene KIRREL involved in Hippo pathway Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [18]
  2. (2020) Microglia mediate forgetting via complement-dependent synaptic elimination Science (New York, N.Y.) [19]

Hanson解读：
通过针对Hippo信号通路论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）Hippo信号通路研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，Hippo信号通路
的机制已经比较清楚；另一方面，在不同类型的肿瘤、及并发症的干预效果研究还远远不够。

2）针对
Hippo信号通路研究，目前发表了27,108篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。
发文最多期刊是Int J Mol Sci (IF=6.2)、 Sci Rep (IF=5) 、 Front Pharmacol (IF=6)、 Mol Neurobiol (IF=5.7) 、 Front Cell Dev Biol (IF=6.1)
等。
有10.6%的研究发表在影响因子大于9分的期刊。3）Hippo信号通路研究领域广泛
，除了发育再生、
退行性神经疾病、阿尔茨海默症
本身，在代谢疾病、心脑血管病、精神病等领域都有研究。

4
）针对Hippo信号通路研究最有影响力的论文
，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。

5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。6）更多研究靶点分析报告，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。
既往相关推文：
解析Hippo丨广泛应用于肿瘤、衰老、再生及干细胞研究
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编辑：Henry，微信号：Healsan。
作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于医学生物大数据分析、临床科研设计和SCI论文深度润色；并提供上述服务，包括针对您课题的大数据分析。
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