《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases）1月28日在线发表了由北京大学公共卫生学院詹思延教授课题组和解放军总医院第七医学中心边佳明主任课题组合作完成的一项研究。该研究对1.7亿张门诊处方进行了分析，是目前中国规模最大的门诊抗菌药物处方研究。其结果表明，中国二三级医院门诊抗菌药物处方率约为11%，明显低于2011-2013年抗菌药物专项整治活动要求的门诊抗菌药物处方率不超过20%、急诊抗菌药物处方率不超过40%的标准。于此同时，研究也发现，中国二三级医院门诊抗菌药物处方中仍有约51%缺乏足够的用药指征，明显高于欧美发达国家，但与日本的水平相当。该研究同时分析了一些常见疾病诊断的抗菌药物使用情况，为未来进一步开展抗菌药物管理计划、制定促进门诊合理用药措施提供了参考。
作者介绍
詹思延
博士，教授，博士生导师。现任北京大学公卫学院流行病与卫生统计学系主任，北京大学第三医院临床流行病学研究中心主任，北京大学人工智能研究院公众智慧健康研究中心主任。主要研究方向为药物流行病学、临床流行病学与循证医学。
边佳明
药理学博士，副主任药师，解放军总医院第七医学中心药理科主任，临床药师培训基地主任，药物临床试验机构办主任。主要研究方向为临床药理学、药物流行病学。
• 中国二三级医院门急诊抗菌药物处方率为10.9%，其中门诊和急诊分别为9.3%和29.6%，明显低于卫生部门要求的控制水平20%和40%；
• 缺乏用药指征的潜在不合理处方率较高，可能有约51%的抗菌药处方缺乏足够的用药指征；
• 门急诊抗菌药处方中仍以广谱抗菌药物为主，占所有抗菌药的80%左右。
研究背景
细菌耐药造成巨大的健康和经济损失。据估计，如果不采取任何措施，到2050年全世界每年与细菌耐药相关的死亡病例将达到1000万，而与细菌耐药相关的累计经济损失将达到100万亿美元[1]。抗菌药物不合理使用是引起细菌耐药性的主要因素之一，减少抗菌药物的过度和不合理使用对控制细菌耐药至关重要[2, 3]。对抗菌药物使用及其合理性进行监测评估可以为制定预防和控制耐药性的策略和措施提供必要参考信息[4]。然而，目前基于大型观察性数据库对抗菌药物使用合理性评价的研究主要来自于一些高收入国家，而中低收入国家的相关证据还很缺乏。过去10年，国内主要通过人工处方点评的方式对抗菌药物用药合理性进行评价，该方法可能需要耗费大量时间且评价结果高度依赖于药师或医生的经验，同时不同地区或医疗机构之间评价标准可能存在较大差异。因此，有必要开展基于大数据的全国抗菌药物合理性评价研究。
研究方法
该研究使用了来自28个省（自治区、直辖市）、96个城市的139家医院自2014年10月至2018年4月的门急诊处方数据。通过先期建立的符合国际通行标准的评估框架[5]，研究团队首先将每张处方的前五个诊断划分为了三级：抗菌药物使用很可能合理（一级诊断，主要由细菌性感染引起的疾病）、抗菌药物使用可能合理（二级诊断，细菌性或非细菌性感染引起的疾病）、抗菌药物使用不合理（三级诊断，非细菌性感染和非感染性疾病）。然后根据处方中诊断类别的分布情况将门诊处方划分为四类：抗菌药物使用很可能合理（至少含有一个一级诊断）、抗菌药物使用可能合理（无一级诊断，至少有一个二级诊断）、抗菌药物使用不合理（无一级诊断和二级诊断，至少有一个三级诊断）、无诊断信息。研究者进一步划分了30余个不同的疾病类别并报告了不同疾病诊断和不同亚组中的抗菌药物使用情况。
研究结果
抗菌药物总体处方率约为11%，部分二级诊断和三级诊断抗菌药使用率仍然较高
研究共纳入了172，704，117张门诊处方，其中共有18，848，864张抗菌药物处方，抗菌药物整体使用率为10.9%，门诊和急诊分别为9.3%和20.6%。（原文图1）而2011~2013年抗菌药专项整治活动开展以来的卫生管理部门要求的医院门急诊抗菌药物处方率分别不超过20%和40%，因此当前我国门急诊抗菌药物处方率明显低于控制水平。
一级和二级诊断的处方中抗菌药使用率明显高于三级，分别为42.2%、30.6%和7.6%。在二级诊断中，急性中耳炎、急性咽炎和急性鼻窦炎的抗菌药物处方率最高，分别为43.4%、43.1%和37.8%。同时，不同就诊类型和人群中抗菌药物使用率也呈现较大差异，例如，急诊就诊抗菌药物使用率高于门诊，儿童抗菌药物使用率高于成人。此外，与既往类似研究相比，本研究通过识别诊断描述中的不确定性修饰语（如‘可能’，‘待查’等）进一步对不确定性诊断进行了区分。结果显示，对于几乎所有一级和二级诊断，确定性诊断的抗菌药物处方率均高于不确定性诊断，在一级诊断中，两者甚至相差超过10%，提示门诊诊断的不确定性是抗菌药物不合理使用的重要原因。
超过50%的抗菌药物处方可能缺乏合理应用指征，与日本的水平相当，但高于欧美发达国家
在所有18，848，864张抗菌药物处方中，15.3%的处方被认为用药合理，28.4%可能合理，而51.4%的处方被认为不合理，另有4.8%的处方无法关联有效的诊断信息。（原文表2）来自美国的多个类似研究显示，美国门诊抗菌药物处方中23%-40%被认为不合理[3, 6-8]，在英国此比例为23%[9]，均低于本研究结果，而来自日本的类似研究显示其门诊抗菌药物不合理处方比例为56%[10]，略高于本研究结果。在亚组分析中，62.0%的急诊抗菌药物处方可能缺乏足够的用药指征，高于门诊；同时儿童抗菌药物不合理处方比例高于成人，东北地区医疗机构高于其他地区。本研究进一步分析了2014年10月~2018年4月不合理抗菌药物处方比例的变化趋势，结果表明，不合理抗菌药物处方比例并没有呈现显著的变化，但由于研究缺乏2014年10月之前的处方数据，无法对近年来实施的抗菌药物管理政策和措施的影响做出可靠的评价。
用药模式仍以广谱抗菌药物为主
在所有18，848，864张抗菌药物处方中，共涉及抗菌药物23，266，494剂次，其中约20.0%的处方含超过一种抗菌药物。广谱抗菌药物使用最为普遍，占所有剂次的80%，这可能与门急诊就诊时间有限，难以短时间内根据药敏实验结果进行针对性治疗因而普遍使用广谱抗菌药进行经验治疗有关。最常用的四类抗菌药物分别是第三代头孢菌素类（ATC代码J01DD）、第二代头孢菌素类（J01DC）、大环内酯类（J01FA）和氟喹诺酮类（J01MA），分别占总剂次的21.7%、16.4%、15.3%和14.1%。(原文图3)不同诊断类别下抗菌药物使用模式呈现一定差异，但对大多数二级和三级诊断而言，头孢菌素类均是最常用的抗菌药物。
结论
本研究未获得初级医疗机构的处方数据，同时未考虑药物剂量、用药时长等因素，虽然存在这些局限性，但仍然是目前国内规模最大和分析最全面的门诊抗菌药物处方评价研究。结果表明，中国门诊抗菌药物处方率明显低于管控标准，但具体的处方中缺乏用药指征的比例较高，潜在的不合理使用可能仍然较为普遍。因此，需要实施更深入的抗菌药物管理计划，以实现促进合理用药、遏制细菌耐药的目标。同时，本研究提供了在中文诊断文本环境下，利用较为成熟的评估框架评价门诊抗菌药物使用合理性的案例，未来评估初级医疗机构抗菌药使用合理性、评价中国抗菌药管理政策和措施的实施效果等研究可以采用与本研究类似的研究方法。END
参考文献
 [1]O'Neill J. Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations: The Review on Antimicrobial Resistance[R].2016. https://amr-review.org/sites/default/files/160518_Final%20paper_with%20cover.pdf
 [2]World Health Organization. Global Action Plan on Antimicrobial Resistance[EB/OL]. [2019/05/22]. https://www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/global-action-plan/en/.
 [3]Fleming-Dutra K E, Hersh A L, Shapiro D J, et al. Prevalence of inappropriate antibiotic prescriptions among US ambulatory care visits, 2010-2011[J]. JAMA, 2016,315(17):1864-1873.DOI:10.1001/jama.2016.4151.
 [4]World Health Organization. WHO Report on Surveillance of Antibiotic Consumption 2016 - 2018 Early Implementation[R]. Geneva: World Health Organization, 2018. https://www.who.int/medicines/areas/rational_use/oms-amr-amc-report-2016-2018/en/
 [5]Zhao H, Bian J, Wei L, et al. Validation of an algorithm to evaluate the appropriateness of outpatient antibiotic prescribing using big data of Chinese diagnosis text[J]. BMJ Open, 2020,10(3):e31191.DOI:10.1136/bmjopen-2019-031191.
 [6]Chua K, Fischer M A, Linder J A. Appropriateness of outpatient antibiotic prescribing among privately insured US patients: ICD-10-CM based cross sectional study[J]. BMJ, 2019,364:k5092.DOI:10.1136/bmj.k5092.
 [7]Ray M J, Tallman G B, Bearden D T, et al. Antibiotic prescribing without documented indication in ambulatory care clinics:  national cross sectional study[J]. BMJ, 2019,367:l6461.DOI:10.1136/bmj.l6461.
 [8]Olesen S W, Barnett M L, MacFadden D R, et al. Trends in outpatient antibiotic use and prescribing practice among US older adults, 2011-15: observational study[J]. BMJ, 2018,362:k3155.DOI:10.1136/bmj.k3155.
 [9]Smieszek T, Pouwels K B, Dolk F C K, et al. Potential for reducing inappropriate antibiotic prescribing in English primary care[J]. J Antimicrob Chemother, 2018,73(suppl_2):i36-i43.DOI:10.1093/jac/dkx500.
[10]Hashimoto H, Saito M, Sato J, et al. Indications and classes of outpatient antibiotic prescriptions in Japan: A descriptive study using the national database of electronic health insurance claims, 2012–2015[J]. Int J Infect Dis, 2020,91:1-8.DOI:10.1016/j.ijid.2019.11.009.
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