一个20岁的小姑娘，拿着体检报告走进诊室，“医生，我肿瘤标志物高，消化科医生说要找呼吸科”。
这样的情景我经常碰到，也很无奈，呼吸科成了各类肿瘤标志物增高人群的转诊目的地。的确，从各种癌症的发病率和病死率来看，肺癌都是首屈一指、傲世群癌。
2022年2月，赫捷院士团队在JNCC发表文章，详尽阐述了2016年中国癌症疾病负担情况。该研究基于国家癌症中心最新数据，从全国682个癌症监测点中遴选487个高质量监测点，覆盖人口达3.8亿，其权威性毋庸置疑。
下图来自网络中，数据源于该文，很直观，可以看到：无论是发病人数，还是死亡人数，肺癌一骑绝尘。
在发病率（incidence）和死亡率（mortality）方面，肺癌（图中标注为lung）也是当仁不让。
男性和女性部分癌症2000-2016年间发病率和死亡率变化趋势。A）男性发病率；B）女性发病率；C）男性死亡率；D）女性死亡率
虽然肺癌如洪水猛兽，但另一方面，世界上名不符其实的东西到处都有：铅笔没有铅，黄瓜是绿色的，阿拉伯数字是印度人发明的，西班牙流感源自美国。肿瘤标志物和肿瘤隔着一条鸿沟。
肿瘤标志物是由肿瘤细胞本身合成、释放，或是机体对肿瘤细胞反应而产生或升高的一类物质。但是这并不是说肿瘤标志物高一定是肿瘤。举一个常见的例子，用来测试是否怀孕的试纸，实际上监测的是一种叫做人绒毛膜促性腺激素(HCG)的物质，这种物质是恶性葡萄胎（绒毛膜癌）的标志物。
再比如NSE这个肺癌标志物在红细胞、血小板也存在。抽血后1小时内标本需要离心，并把离心后的上清液（血清）和下层的细胞分离，如果不做这一步，红细胞、血小板中的NSE可能会释放到血清中，造成NSE增高。
前几年，我国宣称山东籍科学家罗永章教授在国际上首次发现热休克蛋白90α为一个全新的肿瘤标志物，其实热休克蛋白广泛存在于从细菌到哺乳动物的各类细胞中，也是一种炎症因子。
所以，看到肿瘤标志物，切不可被“肿瘤”二字蒙蔽，心生恐慌、心跳加速、面色苍白。肿瘤标志物这个名称是1978年Herberman在美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)召开的人类免疫及肿瘤免疫诊断会上提出的，次年在英国第七届肿瘤发生生物学和医学会议上确认该名称。可以说肿瘤标志物这个名字本身，是一群搞肿瘤的人命名的，只不过他们影响力大，所以习惯约定而成。
我们国家有很多传统中药，其名称具有很强的暗示效应，比如胃复春这个药，一听就是治疗胃部疾病的灵丹妙药，有些西药也这么跟风取名，比如痢特灵，一听起来就是治疗拉肚子。
不过，目前国家不允许新药这么取名，而是尽可能用通用名，比如痢特灵改名叫“呋喃唑酮”。这样做不是故意让患者记不住药名，而是减少患者不合理用药。要是此风不刹，以后腹泻了，人们可能会纠结是选痢特灵，还是选“泻停封”？根本想不到还有禁食、补充水、电解质这些方法。实际上，腹泻分4大种，每种用药都不同。
而肿瘤标志物这个名称和上面提到的药物名字有点类似，容易让人误解。容易误解也就罢了，因为这些化验都是医生开的，只要医生不误解，几乎也没事。偏偏我国医疗管理有很多问题，到了体检中心，不管男女，不管有无吸烟史，不管有无肿瘤家族史等等，您做不做某项检查完全是根据花钱多少来，而不是您自身的情况而定。A套餐钱少，只查一两项肿瘤标志物，B套餐贵一些，查七八项肿瘤标志物。这一点很象工厂流水化作业，所以，我们国家健康体检做成了“标准件”，缺乏“个性化”。当肿瘤标志物变成不加选择的筛查，不出问题都难！
比如，我们如果不加选择地给1万个人抽血查癌胚抗原（CEA），每个人血液中CEA的浓度不同。把CEA的浓度作为横坐标，如果CEA这个指标特别理想，健康人和肿瘤患者的CEA分布应该如下图所示：

我们选定一个阈值（黄竖线），高于阈值的全是癌症，即使最早期的癌症也高于阈值（敏感性100%）。低于阈值的全部是正常人或良性病变（特异性100%）。也就是说，我们选择的阈值，既不会错判一个癌症，不会漏过一个癌症。
但现实生活中，不可能有这么完美的指标和阈值，这就如同又要马儿跑得快，又要马儿不吃草；又要多金浪漫俊美，又要温柔体贴专一。换个思维想一想，要是真的有这么好的指标，我们为了确诊肿瘤就犯不着做穿刺、做手术，直接抽血就能搞定，不但省事而且风险也小。
但现实中，CEA这样的肿瘤标志物往往是下面图中所示。
可以看到，不管怎么选择阈值，癌症和非癌症都有一定程度的混合。所以，肿瘤标志物增高，既可能是肿瘤、也可能是非肿瘤。
实际上，还有很多因素影响到检查结果。我上面提到，如果不及时离心和分离，NSE的结果会受影响。如果肾功能不好，cyfra21-1和SCC会增高。有些疾病也会影响肿瘤标志物，比如间质性疾病，经常肿瘤标志物增高几倍。

看到这里一定有人在心里想，你是不是故意隐瞒一些事实？肿瘤标志物不可能和肿瘤没有关系呀！这么多人开会后，把这些物质命名为肿瘤标志物，难道没有道理？
前一段时间，有媒体报道称，广东珠海韩女士在家做饭拍蒜时，使用的张小泉菜刀突然断裂，将其手指割伤。张小泉总经理称“一般而言，张小泉的常规刀具是可以拍蒜的。但一些硬度较高的刀，用来拍蒜确实有断刀的风险。”
我觉得“断刀门”非常好地解释了肿瘤标志物给我们的困惑：我们没有正确地使用它们。

不加选择的检查，这叫做筛查。除了筛查，检查还可以用于诊断、预测疾病结局（预后），疾病是否复发（复发）。而目前没有一个学术组织推荐肿瘤标志物用于肺癌的筛查。原因很简单，目前肿瘤标志物的敏感性和特异性不适合用于筛查，打铁还需自身硬，肿瘤标志物来筛查肺癌，还不达标。筛查早期‍肺癌，目前学术界只认同低剂量胸部CT+薄层重建。
我国肿瘤标志物学组官网上找不到肺癌和肿瘤标志物相应的指南或共识。1999年欧洲肿瘤标志物学组（European Group on Tumor Markers），2006美国国立生物化学学会（National Academy of Clinical Biochemistry）均有相应的指南，但这些指南没有一个推荐肿瘤标志物用于筛查。
目前用于肺癌的几个肿瘤标志物是CEA、cyfra21-1、SCC、NSE、proGPR，那么，这些肿瘤标志物的正确用法是什么？假如某个大爷确诊了肺癌，住院要抽那么多血，其中有一管血就是肿瘤标志物，如果这个病人某项或者某几项肿瘤标志物高，那么这个指标可以作为病情的监测。比如手术后肿瘤负荷下降，肿瘤标志物随之下降，如果在随访中，曾经增高的肿瘤标志物再次增高，这提示肿瘤复发。
在这些情况下，肿瘤标志物是有意义的。而超过这种用途，把它当作筛查，这就是忽悠。
不幸的是，现在体检几乎都包含肿瘤标志物。很多人拿着增高的体检报告就医，我作为医生，很苦恼。别人拉的si，留给你去擦屁股，要认真一点，病人说你不负责。事实上，没有任何医学指南、文献或者共识告诉我，应该如何处理不加选择人群中的肿瘤标志物增高。
我个人认为：对于绝大多数人，肿瘤标志物增高一点点，没有必要焦虑。至于肿瘤标志物增高得特别多（至于“特别多”是多少，我也没有答案），可能需要进一步查一查。对具体某个人而言，可能肿瘤标志物的变化趋势更能说明问题，如果持续、进行性增高，这时候要注意，否则就不用过分关注。
我还想多说一句话，是不是早一点发现肿瘤都一定有好处？那也不一定。1994年美国政府批准PSA用于男性前列腺癌筛查，但2017年的最新指南指出，对于55至69岁的男性，医生和患者应就PSA筛查的优缺点进行有意义的讨论，以便在共同决策的基础上做出选择。看似简单的修改，背后是几千万人无辜被切除了前列腺。经过近20年的前列腺筛查热潮，事后人们才发现前列腺癌是一种惰性癌，几乎每个高龄男性都存在，但绝大部分男性，即使到死亡，前列腺癌也不一定引起症状。

PSA的发现者Robert Ablin教授曾于2010年在《纽约时报》上写道：PSA筛 查是个极大的错误。我做梦也没有想到，40年前自己的发现引起了这样一场利益驱动的、严重的公众健康灾难。更令人蒙羞的是，美国泌尿科学会还在继续推荐PSA筛查。当然，2年后美国预防服务工作组（USPSTF）强烈反对PSA
有偶无独，2011年JAMA发表一篇文章，CA125筛查卵巢癌即使结合阴道超声检查，对于卵巢癌的筛查也意义有限。

我查看过美国国立生物化学学会发表过的2篇肿瘤标志物指南，没有任何一种肿瘤标志物被推荐用于人群筛查肿瘤。到2017年USPSTF只批准了乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌的早期筛查，但均不是肿瘤标志物。
这件事情提醒我们，不必执念于早期发现肿瘤。对于癌症筛查，我有一种感受：太多人没有意识到人类不是上帝，不能规避所有的风险。我们生活在2022年，我们得接受目前医学不是完美的。
遇到一些无关紧要的倒霉事，有人可能会自我调侃“人品不好”，但对于癌症这样的大事，几乎每人都自发地想抓住命运的缰绳，但一定能抓住吗？有时候可能真的有命运。
请记住不要过度焦虑，过度焦虑是有代价的。还请记住这句调侃：你想得癌症吗？那你就去做检查。
最后请记住：

1、肿瘤标志物不适合作为癌症筛查。

2、科学往往与你直觉不一样。
3、社会中的热潮是有利益推动的。

参考资料：
Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, Wang SM, Sun KX, Chen R, Li L, Wei WQ, He J. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9.
http://www.360doc.com/content/19/0711/06/816099_847976355.shtml.
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