Hi，大家好，我是小Q
正常的生理环境就像是“国泰民安，男耕女织”的太平盛世，各类细胞都是“良民”，各司其职，维持着社会稳定。
然而，当肿瘤细胞这群“暴徒”打破盛世太平的时候，昔日的“良民”却摆出不同的立场和作风。
CD8+ T细胞、NK细胞等坚定地想要维护社会稳定，毅然决然抵御外敌，浴血奋战。
Treg（Regulatory T cells, 调节性T细胞）、TAN（Tumor-associated neutrophils, 肿瘤相关中性粒细胞）等一些思想不坚定的细胞，在肿瘤微环境的影响下，很快就放下信念与职责，为虎作伥，助纣为虐，与肿瘤沆瀣一气。
本期的主角是肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophage，TAM），它们属于思想不坚定的细胞，面对肿瘤“暴徒”的入侵，无法抵御肿瘤的诱惑与威胁，在肿瘤微环境中一步步改变了样貌和功能，最终沦落为肿瘤细胞的傀儡，站在了“抗肿瘤免疫军队”的对立面。
关于TAM的故事，是一个悠长而悲伤的故事，小Q将通过3期推文，为大家娓娓道来。
本期是TAM故事第1期，首先给大家介绍一下TAM这群小演员，一起来看看巨噬细胞的发育和分类。
01
巨噬细胞的起源和分布
传说人类拥有共同的祖先，免疫细胞也是一样，大多数免疫细胞起源于骨髓造血干细胞 （Haematopoietic stem cell, HSC），巨噬细胞也不例外。
HSC经过分化过程不断向髓系细胞（GM-CFU，granulocyte/macrophage colony forming unit）过渡，然后向单核细胞谱系（M-CFU，macrophage colony-forming unit）过渡，在M-CSF（macrophage colony-stimulating factor）的作用下，首先分化为Monoblast，再进一步分化为Pro-monocyte， Pro-monocyte离开骨髓进入血液。
在小鼠中，有证据表明血液中有两种不同的单核细胞群体，具有不同的表型和生化特征：GR1+CX3CR1low单核细胞迅速退出血液，被称为“炎症”单核细胞。GR1-单核细胞被称为“常驻”单核细胞。人类单核细胞也可分为两类，但炎性和常驻性的定义不适用于这两类细胞。
单核细胞在骨髓中的发育，像是婴儿在妈妈肚子里的发育一样，按照基本的自然规律，一步步逐渐获得了四肢五官，有了喜怒哀乐。
人之初，性本善。发育初期的细胞，也是非常的天真烂漫，听话乖巧，在“太平盛世”里面劳作耕耘，想不到去兴风作浪。
图 1 巨噬细胞的来源和分布[1]
婴儿无法永远藏匿在妈妈的身体里面，总是要轻轻敲醒沉睡的心灵，慢慢张开他的眼睛。
单核细胞也是无法永远待在骨髓这个安乐窝，一旦发育的差不多，就要变成巨噬细胞进入不同的组织器官中去“上班”了。
不同的组织器官就像是不同的“单位”，巨噬细胞进去之后都会有一个自己的“名牌”，例如骨髓中的巨噬细胞叫破骨细胞（Osteoclast）、中枢神经系统中的巨噬细胞叫小胶质细胞（Microglial cell）、肺脏中的巨噬细胞叫肺泡巨噬细胞（Alveolar macrophage）、肝脏中的叫枯否细胞（Kupffer cell）、结缔组织（Connective tissue）中的叫组织细胞以及脾脏中的叫白髓巨噬细胞、红髓巨噬细胞、边缘区巨噬细胞、嗜金属巨噬细胞等。
巨噬细胞最初被描述为噬菌细胞。1900年，Elie Metchnikoff发表了《二十年来对传染病的免疫性研究》一文，正式提出最初的噬菌细胞免疫学说（Phagory-tentheorie）[2]，并因此与Paul Ehrlich同获1908诺贝尔医学与生理学奖
。
02
巨噬细胞的分类
在不同的组织器官中“上班”的巨噬细胞，慢慢的有了自己的穿衣风格（表型），也逐渐掌握了自己擅长的技能（功能）。
如何去清楚的了解和管理这些不同表型和功能的巨噬细胞，就成了一个难点。
为此，科学家们对巨噬细胞进行分类，提出了多个分类假说，其中，最为简洁清晰的是M1和M2分类法。
M1
【特征】存在于炎性环境中的巨噬细胞，由GM-CSF、IFNγ、TNFα诱导。
【功能】杀灭细菌和病毒，激活免疫，抗肿瘤。
【机制】M1高表达MHC II，MHC II能够高效地提呈抗原；分泌炎性细胞因子，如IL-12、IL-23。
M2
【特征】维持机体稳态的巨噬细胞，由M-CSF、IL-4、IL-13、IL-10、糖皮质激素等诱导，表达M2标志物如MMR[3]、LYVE1[4]、CCL18、Arginase-1等。
【功能】杀灭寄生虫，参与血管生成、组织重塑、伤口愈合、免疫抑制。
【机制】M2低表达MHC II；分泌抗炎因子，如IL-10、TGFβ（Treg增殖和功能的核心调节因子）。分泌VEGF、PDGF等因子促进血管生成；分泌精氨酸酶和CCL17、CCL18、CCL22等趋化因子介导免疫抑制；分泌组织蛋白酶MMPs促进肿瘤的侵袭和转移。
M1和M2分类法简单明了地概括了巨噬细胞活化的基本要点，但也有其局限性。巨噬细胞具有高度可塑性，能够根据不同的环境刺激而相应地改变自身的表型和功能，因此体内的巨噬细胞呈现出多样化，仅仅通过M1和M2无法全面捕捉。
科学家们也提出了其他分类方法，例如将M2分为M2a、M2b和M2c[5]，又如将巨噬细胞的活化过程在一个彩色的轮子上画出来，用三原色代表三种最主要的巨噬细胞的功能：免疫调节、伤口愈合、宿主防御，这三种巨噬细胞在功能上相互重叠连续[1]。
M1和M2分类法被形象地称为“双刃剑”模型，更细致的分类方法被称为“多功能刀”模型。
图 2 TAM极化常规二元模型:“双刃剑”模型（A）和动态连续模型:“多功能刀”模型（B）[6]
知道了以上这些知识点，大家就算是初步了解巨噬细胞了。
“人生若只如初见”，在不同组织器官中“摸爬滚打”的巨噬细胞，可能并不会向上面介绍的如此简单，但整体都能算得上“良民”，毕竟都在为了稳定的“盛世太平”打拼。
然而，天有不测风云，某一天，肿瘤细胞这群“暴徒”打破了盛世太平，威逼利诱巨噬细胞，这时候，巨噬细胞又该何去何从能？我们下期再见~
Take home message
临床前研究和临床试验结果表明，TAM的数量和肿瘤患者的预后负相关，提示TAM 具有促进肿瘤进展的作用。
实际上，TAM扮演着多重角色。TAM主要分为炎性即经典活化型巨噬细胞（M1，由IFNγ和LPS刺激活化）以及抗炎即替代活化型巨噬细胞（M2，由IL-4和IL-13刺激活化）。
在肿瘤发生初期，TAM呈现出M1表型，随着肿瘤进展，TAM逐渐极化为M2表型。M2表型的TAM通过分泌各种生长因子、趋化因子、细胞因子，促进免疫抑制、血管生成、基质重塑，从而推动肿瘤进展。
TAM已经成为新型抗肿瘤治疗靶点。TAM抑制剂已展示出喜人的抗肿瘤效果。
参考文献
[1] D.M. Mosser, J.P. Edwards, Exploring the full spectrum of macrophage activation, Nat Rev Immunol 8(12) (2008) 958-69.
[2] J.W. Pollard, Trophic macrophages in development and disease, Nat Rev Immunol 9(4) (2009) 259-70.
[3] M. Stein, S. Keshav, N. Harris, S. Gordon, Interleukin 4 potently enhances murine macrophage mannose receptor activity: a marker of alternative immunologic macrophage activation, Journal of Experimental Medicine 176(1) (1992) 287-292.
[4] J. Kzhyshkowska, S. Mamidi, A. Gratchev, E. Kremmer, C. Schmuttermaier, L. Krusell, G. Haus, J. Utikal, K. Schledzewski, J. Scholtze, S. Goerdt, Novel stabilin-1 interacting chitinase-like protein (SI-CLP) is up-regulated in alternatively activated macrophages and secreted via lysosomal pathway, Blood 107(8) (2006) 3221-8.
[5] F.O. Martinez, A. Sica, A. Mantovani, M. Locati, Macrophage activation and polarization, Front Biosci 13 (2008) 453-61.
[6] A.N. Chamseddine, T. Assi, O. Mir, S. Chouaib, Modulating tumor-associated macrophages to enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors: A TAM-pting approach, Pharmacol Ther 231 (2022) 107986.
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撰文丨小Q老师
审核丨小张老师
责编丨小张老师
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关键词
细胞
巨噬细胞
功能
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免疫抑制