技术发明人卢煜明：产前基因诊断，当事人充分知情很重要

►卢煜明，香港中文大学教授，1997年发现孕妇的血浆内存有胎儿的DNA，后阐释这一现象的基础参数并发展一系列的创新分析技术，开创无创性产前诊断。图片来源：香港中文大学官网。

撰文 | 蒋海宇

责编 | 陈晓雪

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近日，虎嗅网的一篇文章称，一名孕妇做了华大基因的无创产前基因检测，结果显示“低风险”，但婴儿出生后却显示患有“13号染色体长臂缺失综合症”，引发对无创产前基因检测的激烈讨论。自此，对华大基因的质疑、对无创产前基因检测技术（NIPT）的声讨，以及华大基因的反击，各种声音混杂一起。

对此，《知识分子》邀请到香港中文大学教授、无创产前基因检测技术发明者卢煜明（Dennis Lo）教授，对无创产前检测技术当下的应用状况进行讲解，希望为目前的争论提供一些情绪之外的思考和讨论。

卢煜明认为，我们不应该用优势和劣势来讨论无创产前检测，而是具体看到这个技术的特点。另外，孕妇在使用无创产前检测之前，应该有充分的知情权，了解其应用范围并权衡风险。

以下为专访全文。

什么是无创产前基因检测？

《知识分子》：能简单介绍一下什么是无创产前基因检测技术（以下简称“无创”）吗？

卢煜明：无创产前基因检测是一种收集孕妇血液样本，并对其进行DNA分析的技术。通过对DNA的分析，我们能推断出胎儿的基因组信息。

《知识分子》：据我们所知，你是一系列无创检测技术的发明者。技术研发出来以后，你在无创技术的商业化中扮演了怎样的角色？

卢煜明：是的。1997年，我发现怀孕过程中，胎儿的DNA会流入母亲的血浆里。研究并了解该现象的细节（比如胎儿DNA何时开始流入血浆、DNA在血浆中的浓度是多少、胎儿出生后DNA被清除的状况）之后，我们便研发出了一系列的技术，以分析胎儿的基因组信息，及胎儿的患病情况。

大多数技术都是在香港中文大学的实验室里开发出来的。之后我们将技术授权给了Illumina和Sequenom这样的公司，他们又把技术授权给了更多的公司。

《知识分子》：目前无创产前基因检测技术能测出胎儿的哪些疾病？

卢煜明：我们从最简单的开始说起。首先，无创能够检查出胎儿的性别。这很有用，因为几种遗传病都和性别相关连，比如血友病和杜兴氏肌肉萎缩症。

我们还能检测得到胎儿的血型，比如Rh血型。这也很有用，因为如果母亲是Rh阴性（编者注：Rh阴性血型即是我们常说的“熊猫血”），而胎儿是Rh阳性，母体就会有机会产生抗凝集素，可能导致胎儿严重贫血，甚至死亡。

除此之外，无创还能用来检测各种遗传病。比如先天性肾上腺增生症这样的单基因遗传病。最后，我们还可以用无创检测胎儿是否患有染色体异常。

无创以外的产检技术

《知识分子》：除了无创，还有哪些产前检测技术？

卢煜明：主要有三个。一个是超声波。超声波除了能检测胎儿的发育情况，还能通过检查胎儿颈后积聚的液体，判断是胎儿患唐氏综合征的机会（这种检查方法叫颈后透明带扫描，或者“NT检查”）。这种检测方法的问题就在于它对妇产科医生的要求很高。通常，积液超过3毫米才有担忧的必要。但是你想想，胎儿是在不断运动的，这种情况下，根据超声波图像做出准确判断并不容易。

除了超声波，你还可以做唐筛，检测母亲血清里的荷尔蒙和蛋白质。通过了解它们的含量，我们可以了解胎儿是否患有唐氏综合征和其他染色体综合征。

一直以来，人们通过这两种检测手段来筛查唐氏综合征，和其他一些疾病。

值得指出的是，无论是超声波检测还是唐筛，它们都只在观察疾病的附带现象，而非DNA本身。但是唐氏综合征说到底是DNA出了问题。这两项筛查手段，就像是要通过一个人的穿着，判断他/她的性别一样。

因此，这两项检测方式都面临相同的问题，就是假阳性率（即胎儿本没有异常，检测却显示异常）特别高。平均来说，一百个胎儿中会有五个被测出有问题。但是我们知道，每七百个胎儿中，只有一个会患有唐氏综合征。因此，有很多的女性就不必要地被推荐做羊水穿刺。

因为羊水穿刺能够直接获取胎儿组织，所以基本上能查出所以可能的胎儿的DNA或染色体异常，并且准确率几乎达百分之百。但是，因为羊水穿刺是侵入性的，所以有风险。研究显示，羊水穿刺导致流产的概率约为0.5%或以下。

除此之外，羊水穿刺只能在怀孕16周后实施，但孕妇可能会希望尽早得到答案。另外，有些异常如果发现得早，我们便能够对其进行干预，比如荷尔蒙失调导致的先天性腎上腺增生症。女性的胎儿得了这个病，出生以后可能会不正常地拥有一些有男性的性别特征。如果我们能在怀孕9周之前了解情况，是可以对其进行治疗的。

《知识分子》：这种病能治疗，但我们通常是用堕胎来处理唐氏综合征胎儿，对吗？

卢煜明：是的，不过也有研究发现，一些手段在动物模型上也许能减轻唐氏综合征胎儿的症状。这是个值得研究的方向，但愿会有结果。

《知识分子》：但愿如此。所以产前检查主要就是这三项是吗？

卢煜明：还有一个，叫绒毛取样术，一般在怀孕的第10周进行。我会把它和羊水穿刺放在一个类别下，即是有入侵性的产前诊断方法。

《知识分子》：虽然这个检测能更早进行，似乎不如羊水穿刺常用？

卢煜明：绒毛取样术是从胎盘上抽取细胞样本，不过，胎盘的细胞样本，有一个低的机会会和胎儿的细胞样本会不一样，导致假阳性。

不过，需要指出，无创也面临这个问题。因为在从母亲的血浆里获取的胎儿DNA也是从胎盘来的，所以有极小的可能性也会与胎儿身体的DNA不符。这也是为什么我们认为无创是筛查，而非诊断的原因。因此，如果无创检测显示胎儿不正常，孕妇会被推荐做羊水穿刺。

《知识分子》：比起假阳性，人们其实更担心胎儿有病未查出，对吧？至少在中国，一个唐氏患者会给一个家庭带来巨大的经济负担。

卢煜明：是的，所以假阴性率也非常重要，我们需要认真考虑。造成假阴性的原因之一，是母亲血浆样本中胎儿的DNA不足。因此，按理说，最稳健的无创检测，应先检测血浆样本中胎儿DNA的浓度。一般来说，如果你想要筛查唐氏综合征，血浆中胎儿DNA的浓度至少要达4%。遗憾的是，并非每个检测机构都按照这个流程走。

无创产前基因检测技术的特点和注意事项

《知识分子》：总结一下无创检测的特点吧。

卢煜明：无创的优点主要有三个。首先，它是非侵入性的，因此非常安全。其次，在怀孕的第十周就可以进行。最后，与超声波检测不同，它无需医生的人手操作和用肉眼的判断，由设备自动给出客观报告。

要注意的事项有主要两点。第一，就染色体异常来说，无创是筛查。因此，即使无创检测结果显示胎儿异常，我们有时仍然需要羊水穿刺来确诊。不过，由于唐氏综合征较低的患病率，羊水穿刺的数量会大大减少。第二，它的准确性不如羊水穿刺，对唐氏综合征的筛查准确率大概为99.3-99.5%。

所以，我认为，在做无创检测之前，医生需要知会孕妇足够的信息，告诉她们无创的优势和风险。有些人可能满足于99.3-99.5%的准确性，有些人就觉得这还不够。不同的人想法不一样，但他们应该在知情的情况下做出选择。

《知识分子》：无创产前检测技术还有其他注意事项吗？

卢煜明：有的时候，因为母亲的身体上的一些状况，血浆样本的质量会受影响。比如说，如果母亲不幸患了癌症，那些癌细胞可能会释放出一些异常的DNA。如果母亲在之前接受过器官移植，也可能会引入异常的无创测试结果。此外，一些疾病，比如红斑狼疮，也会影响测试的结果。

无创检测能否替代其他检测手段？

《知识分子》：如果你觉得无创检测的注意事项枚举完了，我们就谈谈下一个问题。听说无创目前不能作为其他检测手段的替代品，特别是羊水穿刺。

卢煜明：就像我刚才说的，如果你检测染色体的无创结果是阳性的，那么就需要用羊水穿刺继续确认。需要强调的是，一些专家认为如果无创被用来检测单基因疾病，而非染色体异常，那么它就可以作为一个诊断手段，而非筛查。如果无创检测单基因疾病，这个婴儿是正常的，就无需其他测试。目前中国的无创主要是在检测染色体遗传病。我觉得单基因遗传病检测可能是下一个热点。

《知识分子》：在内地，检测机构主要提供对三种染色体遗传病的检查：唐氏综合征、爱德华综合征、帕陶氏综合征。如果无创显示没有问题，我们还需要进行其他测试吗？

卢煜明：在香港地区，政府计划将无创作为第二检测手段。你先做NT检查，然后做唐筛，如果显示不正常，做无创。如果无创显示正常，那就不会再跟进。如果无创不正常，那么接下来需要做羊水穿刺。在其他国家，比如荷兰，孕妇可以选择无创或传统唐筛。不同的国家会有不同的考虑。需要注意的是，你先做了无创，之后也是需要去做产前超声的（如18周至20周的胎儿形态扫描）。因此，即使无创因为一些原因，错漏了重要的疾病，超声也有机会可以弥补的。

《知识分子》：在内地，无创是孕妇自己付钱的选择，不包括在医疗保险里。香港的情况是怎样的？

卢煜明：自从我发明了无创之后，我们一直在游说香港特区政府，希望它免费提供这个服务。不过审批用了很多年的时间。我们在等的同时，无创进入市场，价格在2000-5000港币。最终香港政府决定，2019年开始对高风险的产妇提供免费的无创。高风险是指孕妇在超声波检测和唐筛后都显示高危险率。

《知识分子》：你可能看到了最近的这个新闻。在中国内地一些产妇无创检测结果为“低风险”，但生出了患有多种先天缺陷和疾病的孩子。根据文章，这家公司没有检测出胎儿染色体的质量异常，因为他们只检测胎儿染色体的数量异常。

卢煜明：他们有宣称自己在检测胎儿染色体的质量异常吗？

《知识分子》：根据这家公司的公告，他们做的是21号染色体、18号染色体和13号染色体非整倍体异常的筛查。

卢煜明：我认为这取决于检测机构和用户间的知情同意状况。有些公司只测这三对染色体，但如果看见了其他异常，也会告知用户，不过他们不会对这些信息负责。再一点就是，无创检测之后，接下来的孕期里，医生还会继续使用超声波检测，如18周至20周的胎儿形态扫描。如果他们看到了任何不对劲，也能积极应对的。

《知识分子》：最后一个问题，香港的医生会建议孕妇用无创吗？

卢煜明：医生会给孕妇选择。孕妇需要知道目前有哪些可以使用的手段，也需要被告知无创并非完美。如果孕妇决定用无创，医生还需要告诉他们，目前无创是要收费的。当然，2019年以后，高风险的孕妇就能免费使用了。