在中疾控专家公开回应COVID-19疫苗致白血病质疑后，相关质疑并未得到平息，而且还有愈演愈烈之势。
网友们刨根问底地寻找疫苗导致白血病的蛛丝马迹，终于找到一个契子，那就是去年10月份，上海同济大学附属东方医院发表的一篇“权威”论文。
另外，有繁体字媒体也在第一时间，对东方医院的这一研究进行了报导。还一本正经地请某专家解读这一“权威”研究，大谈这个研究里出现的指标异常，然而对于这个研究在方法上存在的重大缺陷闭口不谈。实际上，由于方法学存在重大缺陷，该研究不可能也不应该得出科学的结论。
背景介绍完毕，来看看这篇神论文。
2021年10月26日，Nature旗下的Cell Discovery 在线发表了上海东方医院干细胞研究与临床转化研究所Jiping Liu等撰写的论文《Comprehensive investigations revealed consistent pathophysiological alterations after vaccination with COVID-19 vaccines》
http://t.cn/A6xL2aqC
Nature的Cell Discovery是生命科学领域的权威期刊之一，根据360期刊网的评估，该期刊的在同类期刊中排名前15%以内（http://t.cn/A6xISgNW）。如果该期刊编辑没有看走眼，或者不是中国疫苗黑，那么可以认为该论文值得重视。
该论文的主要结果是：
接种灭活疫苗者与自然感染者的某些生理指标（血糖、血钾/钠、凝血因子、胆固醇、胆汁酸、肌酐）病理变化趋势相似，同时展示了免疫细胞基因和细胞因子表达的变化，作者认为这是灭活疫苗模拟了感染所致，所以他们建议糖尿病、电解质紊乱、肾功能障碍和凝血障碍患者接种灭活疫苗需要非常小心。
这样的结论，至少表明作者确认灭活疫苗导致了生理指标的病理性变化，进而对相关疾病患者接种灭活疫苗表达了担心。作者并未表示灭活疫苗会导致健康人罹患相关疾病，但该研究结论很容易被歪曲解读出这样的意思。
全球接种COVID-19疫苗已经超过118亿剂，主要是灭活疫苗、mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗，后两者的不良反应率明显高于前者，但并未有证据表明接种这些疫苗后需要担心罹患糖尿病、电解质紊乱、肾功能障碍和凝血障碍。这是真实世界的数据，远比该论文中的机制性研究有说服力。
下面，我从科学上指出该项研究存在的不足。
（一）样本量太小
该研究只是对11名健康成人接种灭活疫苗的研究，其中5人按间隔14天，6人按间隔28天接种的2剂科兴中维灭活疫苗。
这个样本量太小，即便观察到一些指标变化，在科学性上也不足以认为这就是疫苗模拟感染引起的，除非作者对疫苗安全性有偏见。
同时，因为样本量太小，其不得不使用统计效率最低的秩和检验法，来判断指标值是否异常。
论文中的8大类43个指标，出现异常的只有10个指标
该研究检测的指标一共有9大类43个，实际出现异常的是7大类10个，异常指标仅占比23%，而且从散点图来看偏离正常值的人数不多，且偏离度不大。
糖化血红蛋白测量结果
右上图为论文中展示的糖化血红蛋白指标（属于糖代谢指标）在接种疫苗后的变化情况，显示在接种疫苗后28天、42天、90天，仅有少数人（一个点代表一个人）的测量值略高于正常值上限的虚线。
以11人的样本量检测到上述轻微指标异常的结果，做负面解释的意义非常有限。如果样本量增至30人以上，才比较有说服力。
（二）指标含义不清
由于血糖的起伏较大，所以业内公认用较为稳定的糖化血红蛋白，来反映一个人的长期平均血糖水平。
一般认为，糖化血红蛋白指标，反映的是过去8~12周平均血糖水平。
该研究中接种疫苗后第28天（4周）和42天（6周）的糖化血红蛋白，反映的只能是接种疫苗前2～4周的平均血糖水平。糖化血红蛋白值异常并非疫苗导致的，用这个指标去评价疫苗对血糖的影响，完全是错误的。
另外，作者使用的糖化血红蛋白计量单位是mmol/L，这不是该指标标准的剂量单位%或mmol/mol，也许只是作者笔误，如果不是笔误则说明作者对这个指标的计量方式一知半解。
再比如提示感染的2个指标——CRP蛋白和SAA蛋白，根本没有显示异常，不支持作者声称的疫苗模拟感染。其他指标就不一一解释了。
（三）缺乏对照组
这是一个非常严重的问题。论文中的指标比较，是被研究对象不同时间点检测结果的比较，属于内部对照，其意义非常有限。
更科学的研究设计，必须设置外对照。
外对照有两种情况，一种是空白对照，就是再选与研究组各方面相似的一组人，不接种疫苗，于同样的时间点采血检测；另一种是给这一组人接种其他疫苗，称为平行对照。
没有合适的对照，研究的质量不高
该研究中，用平行对照是最佳策略。
平行对照组接种的疫苗，可以用流感疫苗（将病毒灭活后裂解做成的疫苗）、狂犬病疫苗（和COVID-19灭活疫苗一样，用Vero细胞培养病毒后灭活制成）、甲肝灭活疫苗（也有Vero细胞版本）。
上述三种疫苗的安全性久经考验。如果研究发现，这三种疫苗接种后的指标也有类似异常，意味着这种异常并没有多大实际意义，因为现实中这些疫苗广泛接种后并未引起相应疾病的发生，所以也不应该认为COVID-19灭活疫苗会有问题。
如果这些对照疫苗接种后的指标没有异常，只有COVID-19灭活疫苗出现了异常，那就要考虑是COVID-19灭活疫苗特有的问题，还是研究设计存在问题。
以我对疫苗安全性的理解，我认为其他三种疫苗的指标也可能有少量异常，但很可能与COVID-19灭活疫苗的异常指标不同，不一定能找到规律，对实际的疫苗安全性也没有影响。好比健康人饭后血糖也会略高一些，但这种高在正常范围内，并非糖尿病的表现。
如果作者继续研究儿童接种COVID-19灭活疫苗的指标变化，那么也可以有脊灰灭活疫苗、手足口疫苗和甲肝灭活疫苗作为平行对照组。
（四）免疫细胞变化分析与指标异常没有直接关系
论文的结果部分有四大部分，第一部分是抗体变化（与疫苗安全性无关，不做讨论）；第二部分43个生理指标的变化；第三部分是免疫细胞的基因表达变化；第四部分是免疫细胞的细胞因子调控变化。
第二部分合计789字，第三部分和第四部分合计3128字，可见后两部分所占篇幅更多，是作者真正关注的内容。
单核细胞元病毒特征分数与相关通路图
疫苗接种后上调或下调的调节子中的基因占比
这两部分涉及微观机制层面，各种细胞名称、基因名称、细胞因子名称让人看得眼花缭乱，高大上感十足（体会一下上面两张图），也是其得以在Nature的Cell Discovery 上发表的关键。
如果只是第一部分抗体分析和第二部分血液中生理指标检测，就显得层次太低，根本不可能被发表。
然而，对于任何疫苗接种，都能用这些细胞学/基因/蛋白组学方法去检测分析，结果也是大同小异，无非是某些基因表达了，某些细胞/通路激活了，某些细胞因子分泌减少了等等。
疫苗的作用机制就是要刺激免疫系统，那么免疫细胞发生这样那样的改变，不是一件意料之中的事情么？
问题是，免疫细胞的改变和前面的生理指标异常，有直接或间接关系么？
论文中根本没有讨论两者的关系，我认为作者完全不知道两者如何建立联系，所以他们回避了这种讨论。
然而，作者做这种讨论，读者就可能误以为是免疫细胞变化造成了生理指标的异常，而后者可能产生实质性的病理变化甚至患病，读者就会被误导以为灭活疫苗不安全。
综上所述，这篇论文就是作者用其常用的微观研究工具，对很小样本的灭活疫苗接种者做了一个无对照组的研究。不能说其结果毫无意义，但作者显然是扩大了这种意义，进而误导读者高估疫苗的风险。
从我多年疫苗科普工作中与临床医生的接触来看，大多数临床医生对疫苗的安全性持怀疑警惕态度。这篇论文在结果非常有限的情况下，对灭活疫苗安全性做负面评价，应该是作者们潜意识里对疫苗安全性态度的体现。
如果他们对疫苗安全性有正确认识，就应该在文中谨慎地指出：这种指标异常在研究方法上存在很大的局限性，其临床意义非常有限，完全不足以对灭活疫苗的安全性构成质疑。
总结：
该研究的作者对疫苗缺乏基本的理解，以临床医生的眼光看疫苗，无视疫苗百年应用历史积累的安全性证据，无视样本量如此之小，无视缺乏合理对照，无视统计检验效率如此之低，无视异常值只是少数现象，大大高估了灭活疫苗的风险，误导公众。
（完）
补充，陶医生的师兄棒棒医生是血液科大夫，他也写了一篇疫苗与白血病关系的科普（再谈如何判断疫苗会不会导致白血病）。
他从白血病的高危因素和潜伏期，得出疫苗极不可能导致白血病的结论，以下节选自棒棒医生的科普：
现代医学百多年的研究证实，已知的白血病可能原因有：
1、病毒。
并不是所有的病毒，目前仅有一个病毒可以确定会致白血病，就是人类T淋巴细胞白血病病毒，感染这种病毒者仅2.5%-5%可能发展为急性T细胞白血病，其潜伏期长达几十年。进展之慢，任何个人都感受不到，只有精密的流行病学研究才可能发现。
新冠病毒及其疫苗如果极短期就致白血病，那简直就是终极生物武器了。
2、电离辐射。
日本原子弹的核辐射是最厉害的了，目前有详实的数据，核爆后辐射暴露至白血病发病的间隔：急性白血病是9.4-12.5年，慢性白血病是9.3-12.6年。
核辐射致白血病尚且需要十年时间，疫苗难道比核辐射厉害百倍？
3、化学毒物。
证据最多的是苯及其衍生物，我国的流行病学研究显示，长期接触苯的人群白血病发病率是正常人的5-6倍，潜伏期约11.4年。
有很多人问，那儿童白血病呢？有的宝宝3岁就得白血病，怎么解释？
怎么解释，说实话，无法解释；不是我无法解释，是目前的医学（不包括中医）无法解释。
因为，大部分的儿童白血病无法追究到具体的原因，无论病毒、辐射还是化学毒，都没有，也会得白血病。

现代医学承认自己的无知
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