❶ 前言
大家晚上好~
今天咱照例回应一下后台点播~
（毕竟春节期间欠账比较多……）
部分朋友提问道：
“拍老师，现如今Omicron这一波算是捱过波峰了（其实并没有），
那么下一波流行变异株会是啥？能预测一发咩？”
对不起了啊老铁们……
虽然咱确信Omicron之后一定有次世代主流变异株，
可是咱实在没能力预测次世代主流变异株到底是啥造型；
咱也不知道下一代主流变异株会不会取代Omicron，或是与之共存；
咱更不知道各位最关心的毒力/致病性/免疫逃逸等内生属性；
甚至连传染性会不会更高这种送分题，咱都不敢打包票……
（比如说BA.1的传染性就不如Delta家族的某些徒子徒孙
）
但是，张口一句“不知道”就把后台点播的老铁们打发了，
这样敷衍可能也不太合适……
所以今天咱就天南地北地随便扯几句淡吧，
也不掉啥书袋了，
全凭印象脱稿手打，
八卦一些关于新冠病毒变异株交替的，略为焦虑的碎片信息。
❷ 老王们
在正式开八之前，
咱不妨先回顾一下Omicron之前那些老王们。
这些已然过气的变异株，
其实之前咱已经详细八卦过不少了，
各位感兴趣的话不妨去翻一翻老文，
请见：
[变异毒株]B.1.616，新冠病毒变异株当中的奇行种战斗鸡
[变异毒株]WHO新晋WUM（监控中的变异毒株）：B.1.630
[变异毒株]C.1.2，南非新晋毒王
[变异毒株]Delta时代的那些非Delta余孽们（上集）
[变异毒株]Delta时代的那些非Delta余孽们（中集）
[变异毒株]Delta时代的那些非Delta余孽们（下集）
不过今天咱的关注重点比较单一，
只是每款变异株的演化路径而已~
或者说得更直白一点，
每款变异株在演化树上的直接祖先是啥？
它们又各自花了多长时间修炼圆满？
比如：
初代一桶浆糊的VOC，Alpha（B.1.1.7），
从pango命名就看得出来，
它的直接祖先是B.1.1。
简单查询可知，
B.1.1的流行高峰期是2020年4、5月份，
而B.1.1.7则在2020年11月份突然冒头，
足足间隔了6个月，
并且一上来就比B.1.1多出18个突变，
（为了省事儿，这里的突变数量都直接按氨基酸变异AA changes来算，懒得去数碱基了……下同）
可谓是老骥伏枥，志在千里了。
或者这么说吧，
在Alpha于2020年底现身之前，
学界对新冠病毒的突变速率，
大多抱有一种盲目轻视的心态~
比如，病毒学大佬、麻州大学医学院Jeremy Luban老师，
曾经在2020年3月申请科研经费，
打算着手研究新冠病毒突变，
结果惨遭同行讥笑
——请品鉴：
高亮部分翻译成人话：
反正这玩意儿也不太会突变，（Luban老师您就别想着靠这玩意儿骗经费啦）
再举一个反面例子呗，
主角是被咱反复吐槽，
常年预测翻车的UCL遗传学研究所所长Balloux老师~
(请看这里：[老文新发]一篇知乎问答引发的扒皮大戏……)
——请再品鉴：
↑ 以上这篇Nature Communications大作，
简单来说就是，
Balloux老师用了一些咱无法理解的黑算法，
强行证明了以下观点：
  • 他们发现新冠病毒的频发突变不会增加传染性；

  • 他们认为新冠病毒的频发突变在演化意义上是中性的，主要由人类免疫系统的RNA编辑机制导致，不代表病毒正在发生适应性变异；

  • 他们觉得没有证据证明新冠病毒的频发突变会催生出传染性更强的变异株。
事情的后续发展，
想必各位已经猜到了。
在Balloux老师的Nature Communications大作上线5天之后，
初代毒王Alpha横空出世，迅速一桶浆糊，
把Balloux老师的狗脸都给扇肿了
并且……
从此掀开了新冠病毒突变大戏的序幕
长话短说：
2020年11月，
Beta（B.1.351）在南非冒头，
比直接祖先B.1多了16个突变，
间隔时间又是差不多
6个月
。

2020年12月，
Gamma（P.1）被日本入境检疫挡获，
比直接祖先B.1.1.28多出个18个突变，
间隔时间还是差不多6个月。
2020年12月，
新一代扛把子B.1.617在印度现身，
比直接祖先B.1多出19个突变，
间隔时间7个月左右。
2021年1月，
南美三雄之Lambda（C.37）开始肆虐秘鲁，
比直接祖先B.1.1.1多出15个突变，
间隔时间又是7个月。
2021年1月，
B.1.1.318在尼日利亚冒头，
比直接祖先B.1.1多出14个突变，
间隔时间8个月。
2021年1月，
南美三雄之Mu（B.1.621）现身哥伦比亚，
比直接祖先B.1多出16个突变，
间隔时间9个月。
2021年3月，
B.1.630在多米尼加共和国出现，
比直接祖先B.1多出24个突变，
间隔时间11个月。
2021年5月，
B.1.638现身南非，
比直接祖先B.1多出32个突变，
间隔时间13个月。
2021年6月，
C.1.2也现身南非，
比直接祖先C.1多出21个突变，
间隔时间11个月。
2021年9月，
B.1.640.1首次在乍得露面，
比直接祖先B.1多出27个突变，
间隔时间16个月。
（B.1.640家族的情况略复杂，后面详八）
最后，2021年10月，
第三代扛把子Omicron（BA.1与BA.2）现身南非，
后面的事情应该不用咱多嘴了……
❸ 今日果·昨日因
上面举了不少例子，
不知各位有没有看出啥规律？
没看出来也没关系，
咱来个一图秒懂~
——请品鉴：
↑ 以上是Nextstrain搞的新冠病毒各变异株无根演化树，
位于中心位置的，
就是最早的原始株，
然后每一条朝着不同方向延伸的分支，都代表一种变异株。
分支距离中心越远，
则（粗略地）意味着时间越晚近，突变也越多。
所以各位可以明显看出，
上图所有变异株，
它们各自的演化树分支，
都是从中心处延伸出来的~
这是啥意思呢？
这就意味着……正如上文所述，
截止现在，
市面上绝大多数主流变异株，
包括所有的VOC、VUI和VUM，
还包括C.1.2、B.1.638这类无名强者，
底子都是大流行开始后最早的那一批弱鸡毒株,
也就是上边儿提到的B.1、B.1.1、B.1.1.28、B.1.1.1之类。
这些弱鸡货的流行期间分别是2020年3月到6月不等，
所以作为它们直系后代的所有那些VOC、VUI和VUM们，
不约而同地都从2020年上半年就开始憋大招，
其中憋得快的，如Alpha、Beta这些，
差不多2020年底出关，
开始祸乱世界；
而憋得慢的，如B.1.640和Omicron这类，
则直到2021年大成。
而这就是所谓的：
今日果，昨日因，
若问今日果，昨日做者是。
不管是第一代扛把子Alpha、Beta、Gamma，
还是第二代扛把子Delta，
又或者现如今的第三代扛把子Omicron，
它们之所以有机会憋出大招，
轮番肆虐全球，
其实归根结底，
都是2020年上半年全球第一波爆发那阵，
人类全面防疫拉胯的结果而已。
如果在2020年上半年初尝败绩之后，
人类能知耻而后勇，一举清零的话呢，
其实完全有机会斩断因果，
从此不再担心变异株的困扰~
但既然绝大多数人类文明都选择躺平等艹，
那么每一波拉胯种下的因，
都将会像开惊吓盲盒一样，
在6-16个月之后，
甚至更久的将来，
结出令人望而生畏的恶果
上面这个说法，
难免有些过于悲观，
所以咱盲猜一下，
可能会有朋友觉得——
咱现在不是有疫苗了吗？
只要咱搞定全球疫苗公平分配，
实现全民打疫苗降病毒载量，
减少变异株出现风险妥妥的啊！
然而，现实很残酷……
疫苗虽然是好东西，
打疫苗保狗命特别有用，
但是这玩意儿它毕竟不是万能的救世主……
咱可能没法靠着这玩意儿来有效阻止变异株出现。
原因在于：

首先，全球疫苗公平分配就是一句空话而已，
在可见的未来都不可能实现；
然后，正如之前所说，
今日果，昨日因……
恶因早已经种下了，
大招早已经开始憋了，
现在再打疫苗，是不是有点晚？
所以就算疫苗能救场，
那也是短则6个月，长则一两年以后的事情啦~
最后，也最关键的一点在于…
关注过VOC变异株起源的朋友们估计已经想到了。
到现在为止的5种VOC，
其起源机制其实挺雷同的，
要么是免疫缺陷病例长期感染无法清零，
要么则是跨物种传播和回传，
总之，以上不管哪种机制，
都是靠着个别宿主体内独特的选择压来强行加速病毒演化。
而不巧的是，
以上两种宿主个体，
可能都是疫苗无法企及的死角
❹今日因，明日果
让我们回到后台老铁们的点播呗：
下一波流行变异株会是啥？
这个问题的答案，
其实就取决于：
首先，当初那些弱鸡毒株感染种下的因，
还能不能继续结出更多的恶果？
其次，后面出现的第二代变异株，
会不会重复这个昨日因今日果的恶性循环？
很遗憾，
以上两个方面，
似乎都不太乐观……
第一，之前咱已经提到过，
光是南非一地，就有上千万HIV感染者，
其中很大一部分都没有接受ART鸡尾酒疗法治疗，
这就相当于是几百万人口规模的变异株长期培养皿……
更不用说，
全世界不止一个南非，
也不止HIV一种可能导致免疫缺陷的基础病。
所以病毒似乎完全不缺练功房~
那么初代目弱鸡毒株们，
是不是还会继续在长期培养皿们体内酝酿出变异得亲妈不认的后代？
这一点，也许只能全凭造化了……
第二，雪上加霜的是，
2020年上半年的感染规模，
跟后面相比，
完全就是小打小闹……
——请品鉴：
如果说当初B.1、B.1.1、B.1.1.1和B.1.1.28这些弱鸡货的感染范围，
就已经足以催生出Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron这些阴间变异株的话。
那么以Alpha、Beta、Gamma、Delta和Omicron的感染范围和阴间程度，
在6个月到1年半以后，
又会催生出什么奇葩玩意儿？
各位，本来说好了今天不掉书袋，
但不掉书袋似乎还是缺乏点说服力，
所以咱还是勉为其难举个栗子吧~
——请品鉴：
↑ 以上是Tulio老师的最新预印本一枚，
大致讲的是某个HIV病例感染新冠病毒Beta株之后长期无法转阴的老生常谈~
但和之前所有那些免疫缺陷者长期感染新冠病毒的案例报告不大一样的是，
Tulio老师这个版本有几个触目惊心的小细节：
  • 首先，这次的病例感染的是身为第二代变异株的Beta；
  • 然后，这位病例持续感染的9个月时间里，她体内的Beta变异得亲妈都不认识，足足憋出了21个额外突变，其中刺突蛋白部分更是有足足9个额外突变~
  • 最后，这位病例于2021年1月在夸祖鲁省确诊新冠病毒感染后，直到2021年9月中旬在开普敦再次就医，其间一直处于自由活动状态
——请品鉴：
↑ Beta在这位病例体内修炼了9个月，
已然憋出了亲妈不认的造型……
其中刺突蛋白多出了N30T、S371F、N450D、A475V、F490Y、S494P、Q498R、D737Y、F888L等一大堆额外突变；
其中RBD结构域有6个……加上Beta本来的3个，这就是9个
并且，这位小妹儿吧，
她在9个多月感染期里面，
至少有8个月都处于自由活动状态
然后南非还有好几百万人有潜力成为类似她这样自由活动的长期感染宿主
……
……
这就是为啥咱一直认为，
就算印度成功养出了Delta，
但南非绝逼是养蛊界最大的BOSS……
更糟心的是，
世界上还有一些奇葩地方，
哪怕没有南非这样独天得厚的养蛊条件，
也要自己创造条件，弯道超车养大蛊……
具体请看：论神一般的变异毒株是怎样诞生的
最后，
第三代变异株们，
其实已经开始逐渐冒头了~
虽然暂时没能卷过市面上的主流毒株，
但只要持之以恒，
长江后浪推前浪就是迟早的事儿罢了~
——比如说，第二代Lambda，请品鉴：

——再比如说，另一款第二代Lambda，请再品鉴：

——又比如说，第二代Delta，请继续品鉴：
——还比如说，另一款第二代Delta，请耐心品鉴：
类似的例子，
咱还能举出十几二十个不带重样儿的……
所以咯，
情况就是这么个情况~
一方面，第一波爆发时种下的因果都还不知道有没有结清，
另一方面呢，掐指一算吧，
更大规模，底子也更阴间的后续爆发，
也快要开始结果了……
这就是我对“下一波流行变异株”这个问题的看法~

可能略显悲观，
还请各位老铁海涵。
最后，奉劝各位施主：
苦海无边，回头是岸。
现在斩断因果还来得及~
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