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NLRP3炎症小体
大家好，我是麦麦！今天为大家分享一篇于2021年5月发表在Nature Immunology（1区Top, IF=31.25）题为“NLRP3 inflammasome in cancer and metabolic diseases（NLRP3炎性小体在癌症和代谢性疾病中的作用）”的综述。在这篇综述中，作者不仅着重介绍了NLRP3炎症小体激活在癌症中的作用，同时也重点阐述NLRP3炎症小体激活在其他炎症相关疾病如、动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖的发病机制中的不同作用，并强调靶向这一途径的治疗潜力。
摘要
NLRP炎症小体是一种多聚胞质蛋白复合物，当检测到宿主来源或病原体来源的危险信号时，炎症小体就会在细胞质开始组装。这种组装导致caspase-1的激活，促进炎症细胞因子白介素-1β（IL-1β）和IL-18的成熟和释放，以及炎症细胞死亡（焦亡）。炎症细胞因子有助于全身性低级别炎症的发生，NLRP3异常激活可驱动机体慢性炎症状态，从而调节炎症相关疾病的发病机制。
因此，靶向NLRP3或其他下游信号分子，如caspase-1、IL-1β或IL-18，具有巨大的治疗潜力。然而，NLRP3炎症小体介导的炎症细胞因子在人类疾病中发挥双重作用。虽然它们在炎症和代谢性疾病的发病机制中是有害的，但它们在许多传染性疾病和一些癌症中具有有益的作用。因此，NLRP3炎症小体活性的微调对于维持适当的细胞内环境平衡和健康至关重要。在这篇综述中，作者详细介绍了NLRP3炎症小体激活的机制，以及它在炎症相关疾病如癌症、动脉粥样硬化、糖尿病和肥胖的发病机制中的不同作用，并强调靶向这一途径的治疗潜力。
简介
先天免疫系统能识别导致疾病发生的损伤、死亡以及有缺陷的细胞，从而启动保护性反应。这种识别是通过一组生殖系编码的模式识别受体（PRRs）来实现的，PRRs能够感知病原体相关的分子模式（PAMPs）和损伤相关的分子模式（DAMPs）。膜结合的PRRs分为toll样受体（TLRs）和c型凝集素受体。胞质PRRs包括NOD样受体（NLRs），维甲酸诱导的基因I样受体（也称为RIG-I样受体）。
NLRs可以识别来自各种微生物病原体、宿主细胞和环境来源的配体。根据域架构，NLRs又被细分为NLRPs和NLRCs。其中，NLRP1（小鼠NLRP1b）、NLRP3和NLR家族细胞凋亡抑制蛋白/NLRC4具有组装炎性小体的能力，是成熟的NLR。炎性小体是响应DAMPs和PAMPs而聚集的多聚胞质蛋白复合物，导致炎症反应的激活。炎性小体组装启动了一种称为焦亡的炎性细胞死亡形式，触发促炎性细胞因子白介素-1β （IL-1β）和IL-18的释放。NLRP3炎症小体对细胞扰动和多种微生物有反应。
NLRP3的不同作用取决于它对无菌或微生物触发的反应。例如，在许多传染性疾病中，NLRP3炎症小体可通过调节炎症小体效应因子的释放对宿主起到保护作用。然而，NLRP3与几种炎症性疾病直接相关，并在代谢性疾病和癌症的发病机制中发挥双重作用。此外，主要由造血室产生的炎性小体介导的细胞因子也通过自分泌和旁分泌的方式形成炎症微环境，招募免疫细胞，并干扰促进疾病发展的胰岛素信号传递过程。近年来，研究学者们对NLRP3与代谢性疾病和癌症之间的机制联系的理解有了极大的提高，本文重点介绍NLRP3在不同类型癌症和代谢疾病（如糖尿病、肥胖和动脉粥样硬化）发病机制中的作用。
NLRP3炎症小体激活的机制
NLRP3是一种具有三个结构域的胞质蛋白：羧基末端富含亮氨酸的重复序列，具有ATP酶活性的中心核苷酸结合和寡聚结构域（NACHT），以及氨基末端的pyrin结构域（PYD）。NLRP3基础水平的表达通常不足以引起NLRP3炎症小体的激活。因此，启动和激活需要两个步骤。启动阶段由TLRs和细胞因子受体（如肿瘤坏死因子（TNF）受体或IL-1受体（IL-1R））诱导，它们识别PAMPs或DAMPs，并上调NLRP3和IL1B的转录。PAMPs和DAMPs则促进NLRP3炎症小体的组装，从而导致caspase-1（CASP1）介导的炎症细胞因子的成熟和释放，以及凋亡。
这些PAMPs和DAMPs可以包括来自革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌、病毒、真菌或原生动物病原体的微生物激活物或宿主来源的部分，如胞外ATP、尿酸晶体、二水磷酸钙、胆固醇晶体或葡萄糖。然而，在人类单核细胞中，仅启动步骤就足以介导CASP1激活和IL-1β释放。在这些细胞中，脂多糖（LPS）诱导内源性ATP的释放，然后激活P2X7受体，触发NLRP3炎症小体激活和IL-1β成熟。在人单核细胞对LPS的反应中，NLRP3炎症小体途径也被激活，其中受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）、Fas相关死亡结构域蛋白（FADD）和CASP8是TLR4 - Toll或白介素1受体结构域适配器诱导下游所必需的干扰素-β（TRIF signaling）。不过目前的研究尚不够充分，还需要更多的研究来进一步了解人类和小鼠NLRP3激活之间的异同。
NLRP3炎症小体组装被激活的几种机制已经被提出，不同的触发器引发的细胞内稳态的干扰可引起NLRP3暴露NACHT结构域，发生寡聚化。这导致了通过NLRP3的PYD结构域和ASC22的PYD结构域之间的相互作用来招募包含CARD（ASC）的凋亡相关斑点样蛋白。然后，ASC的CARD结构域招募pro-CASP1的CARD结构域，形成NLRP3-ASC-pro-CASP1复合体，即炎症因子。这促进了CASP1前蛋白的裂解，形成了有活性的CASP1，然后CASP1又将IL-1β和IL-18裂解成具有生物活性的形式。
CASP1的活性形式也能裂解gasdermin D（GSDMD），GSDMD在质膜上形成孔隙，通过这些孔隙，炎症小体效应因子（IL-1β和IL-18）的生物活性形式被释放，导致炎症形式的细胞死亡，即细胞凋亡。另一种形式的NLRP3激活发生在甲型流感病毒（IAV）感染期间。z -DNA结合蛋白1（ZBP1）介导细胞焦亡和CASP1的裂解需要NLRP3炎症小体的一种特殊形式的组装，称为ZBP1-NLRP3炎症小体。在IAV感染过程中，ZBP1感知Z-RNA后，招募与受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶3（RIPK3）和CASP8组装ZBP1- NLRP3炎症小体。这种炎症小体对IAV反应的组装对宿主的保护至关重要，并受到多种宿主蛋白的调控，包括与干扰素信号和CASP6相关的分子。
此外，NLRP3可以通过非经典途径被小鼠CASP11或人类同源物CASP4和CASP5激活。CASP11感知细胞内LPS并直接切割GSDMD 26（图1），孔的形成为NLRP3炎症小体激活提供了必要的信号。
在感染和炎症过程中，NLRP3炎症小体的活化过程受到几种天然免疫分子的紧密调控。已经发现多种调节因子可促进NLRP3炎症小体的形成和激活。适配器髓系分化主要反应88和TRIF有助于NLRP3炎症反应的启动。此外，CASP8和FADD介导典型和非典型NLRP3炎症体的启动和激活。并且，应激颗粒蛋白DDX3X与NLRP3相互作用，促进NLRP3的激活。作者最近的研究也发现CASP6在IAV感染期间促进ZBP1-NLRP3炎症小体的激活。其他几种对NLRP3炎症小体激活至关重要的上游调节因子，包括SHARPIN、免疫相关GTPase家族成员b10和干扰素调节因子8，也已被发现。
相反，NLRP3炎症小体的负性调节因子对于防止过度激活和炎症也至关重要。E3连接酶A20/TNF-α诱导的蛋白3，已被证明可以抑制巨噬细胞和炎症性关节炎小鼠模型的炎症34，并被证实是NLRP3炎症小体的负调控因子。此外，负调节转化生长因子β-活化激酶1 （TAK1）维持NLRP3炎症小体的静止并保持细胞稳态（图1）。
除了先天免疫分子在调节中的作用外，NLRP3炎症小体还受细胞过程控制，如核糖体阻滞和翻译抑制，以及NLRP3的翻译后修饰，如磷酸化和泛素化。在NLRP3炎症小体激活的启动阶段，翻译后修饰至关重要。此外，最近的研究发现，NEK7，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，也是NLRP3炎症小体激活所必需的。人类NEK7和非活性NLRP3的低温电镜结构显示，NEK7可与NLRP3的富含亮氨酸的重复序列和核苷酸结合域结合。
NLRP3炎症小体在癌症中的作用
炎症是癌症发生与发展的主要标志。炎症和肿瘤发生（包括增殖、侵袭、血管生成和转移）之间有着密切的联系。更重要的是，由肿瘤微环境中各种细胞协调的炎症介导的细胞因子释放在这些过程中发挥了关键作用。由于NLRP3炎症小体是先天免疫的中心枢纽，介导促炎细胞因子的分泌，它通过与其他细胞间室相互作用，在调节炎症反应中发挥重要作用。NLRP3在肿瘤发生中具有相反的作用。它可以抑制肿瘤，这主要是在结肠炎相关的结直肠癌（CAC）的背景下显示的，但它也可以促进肿瘤，这些作用在其他形式的癌症，如胃癌和皮肤癌中更为明显。
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NLRP3和人类癌症
虽然我们对NLRP3在癌症中的作用机制的大部分理解都来自于对小鼠的研究，但有明确的证据表明它在人类癌症中的生理作用。最近的一项研究表明，在24种癌症中，15种癌症显著改变了NLRP3炎症小体相关基因的表达。与健康对照相比，NLRP3在非小细胞肺癌患者肺标本中分离的癌性浆细胞样树突状细胞中的表达增加。此外，NLRP3在人类黑色素瘤细胞中是组成性表达和激活的。在疾病晚期，在没有外源性刺激的情况下，这些细胞通过CASP1和具有生物活性的IL-1β分泌介导自身炎症。此外，胰腺癌患者的rs35829419-Nlrp3多态性的频率高于非癌症患者。这种多态性可能导致前IL -1β过度的酶切成其活性形式。另一项研究发现瑞典患者中rs10733113-Nlrp3多态性与散发性恶性黑色素瘤相关。同样，NLRP3的rs10754558变异与胃癌显著相关。此外，Il1b-rs16944和Il18-rs1946518基因多态性与慢性髓系白血病患者的病理生理特征相关。总之，这些发现强烈表明NLRP3炎症小体在癌症中起关键作用。
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NLRP2对肿瘤的抑制作用
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