斩获无数国际大奖的电影《困在时间里的父亲》，讲述了身患阿尔茨海默症的父亲与现实挣扎的故事。这是一部情节毫无悬念却让人无法抽离的电影，让观众切身体验了阿尔茨海默症(AD)患者混乱的碎片时空感，一枚催泪弹无疑。
▲图片来源：https://guanqr.com/life/films/the-father-trapped-in-time/
阿尔茨海默症(AD)，俗称早老性痴呆或老年痴呆。引用WHO的数据，目前全球有5000万名痴呆症患者，其中阿尔茨海默症患者超过3000万，大多数年龄在65岁以上。AD指精神功能进行性丧失，其特征为脑组织退化，包括神经细胞丢失、β-淀粉样蛋白的异常蛋白积聚及出现神经原纤维缠结。用通俗的话说就是记忆、思维、判断和学习能力等精神功能缓慢、渐进的衰退。所以，人们常形容说脑子里灌了浆糊，简直恰如其分。
▲图片来源：https://zh.thesocialmedwork.com/blog/aduhelm-information
目前并没有可以阻止或逆转AD病程的治疗，只有少数方法或许可以暂时缓解或改善症状。治疗AD的药物一直在开发，但是效果都很有限，原因主要是对认知功能的影响较差或有显著的副作用，以及血脑屏障穿透性较弱，难以达到理想的治疗效果。
▲图片来源：ShutterStock
直到2021年6月7日，美国FDA宣布批准Biogen渤健公司用于治疗早期阿尔茨海默症(AD)患者的新药Aduhelm（aducanumab，阿杜卡奴单抗）千呼万唤始出来，一举成为自2003年以来，近20年美国针对AD批准的首个疗法。
▲图片来源：https://finance.sina.com.cn/tech/2021-06-10/doc-ikqciyzi8823911.shtml
其实阿杜卡奴单抗的获批之路并非一帆风顺，FDA曾在2020年11月6日提出过尖锐的反对意见，质疑其疗效、安全性和无效性的科学证据和监管审评。其后在FDA宣布加速批准阿杜卡奴单抗时， FDA药品审评与研究中心(CDER)主任Patrizia Cavazzoni则发布了对批准决定的说明：
阿杜卡奴单抗是第一个针对阿尔茨海默症潜在病理生理学的治疗方法，即针对大脑中淀粉样蛋白斑块的存在。阿杜卡奴单抗的临床试验首次表明，这些斑块的减少有望使导致这种破坏性痴呆的临床衰退得以减轻。
因此FDA得出结论，阿杜卡奴单抗对阿尔茨海默症患者的获益超过了该药的风险。这一结论可谓是多方博弈的结果，作为首个获批上市的靶向β-淀粉样蛋白(Aβ)的AD药物，尽管备受争议，但无疑是给全球AD药物市场，乃至神经类药物研发产业扎了一剂强心针。
▲图片来源：https://www.bbc.com/ukchina/simp/57406247
随后，渤健另一款靶向抗β-淀粉样蛋白的原聚集体抗体lecanemab，分别于2021年6月和2021年12月，获得FDA的突破性疗法认定和快速通道指定，用于治疗由AD引起的轻度认知障碍(MCI)和轻度AD， 预计今年秋季将公布三期临床实验结果。但是面对研发失败率99%的AD药物领域，lecanemab成败与否还未可知，几百亿美元的市场终将如何划分，这绝对将是今年下半年的一大看点。
除却β-淀粉样蛋白(Aβ)这一仍存在巨大争议的靶点，tau蛋白也被广泛认为参与AD其中， 甚至可造成更大威胁。Tau是一种多功能蛋白，参与微管稳定的微管相关蛋白(MAP)，目前观点认为可溶性Aβ和tau可协同作用推动神经元向疾病状态发展，而与它们沉积为斑块和缠结无关，可惜截至目前还未有相关靶点药物成功上市。2021年底，由Genentech及其合作伙伴AC Immune研发的首个tau蛋白抗体semorinemab临床试验失败，由于在二期试验中没有改善前期或轻度阿尔茨海默症患者的症状而不得不落寞离场。
尽管如此，学者们对于tau仍没有放弃希望，2021年6月2日，哈佛医学院卢坤平和周小珍的研究团队在Science Translational Medicine发表了研究论文，指出一种独特类型的tau蛋白——顺式P-tau蛋白，一种P-tau蛋白的顺式异构体，是创伤性脑损伤所致神经退行性变的早期驱动因素，在血管性痴呆和阿尔茨海默氏症小鼠模型中，靶向顺式P-tau蛋白的抗体可改善神经变性和记忆力丧失。
时隔不到一年，2022年4月加拿大学者在Nature Communications上发表了一篇激动人心的论文，研究了硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)在AD发病机制中的作用。由脑脂肪酸代谢将AD基因与下游免疫，突触和功能障碍联系起来，将SCD确定为AD治疗的潜在靶标。SCD抑制剂(SCDi)是否能挽救海马体功能，在未来AD战场异军突起呢？
阿尔茨海默症是仅次于心脏病、肿瘤和中风而导致死亡的第四大疾病，已成为人类目前和未来所面临的全球公共卫生和社会保健的最大挑战之一。其对患者和看护者尤其是家人，往往都是悲剧性的经历。科研人员孜孜不倦地探索着这一疾病的发病机制和治疗策略，尽管有人认为阿尔茨海默症是人类衰老不可避免的结果，但“不可避免”从来不是人类停止探索未知的理由。
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