CAR-T疗法干预实体瘤的限速步骤在于T细胞在体内无法有效扩增、T细胞很难精准到达病灶处以及肿瘤微环境的阻碍等这几个方面【1，2，3，4】。CAR-T细胞可以通过主要组织相容性复合体来识别肿瘤表面抗原。虽然CAR分子在设计之初可以有效模拟T细胞受体以及共刺激信号，但是其敏感性，配基-受体结合以及下游信号通路仍有变数【5】。而且，不同的抗原所对应共刺激信号以及细胞因子也不尽相同，比如肿瘤抗原通常存在于抑制性肿瘤微环境中，而病毒多肽则多存在于病毒感染所诱导的炎症环境之中。
溶瘤病毒可以在肿瘤细胞中扩增，并且诱导高度炎症化的肿瘤微环境以及激活固有和适应性抗肿瘤免疫响应，这些都有助于实体瘤的免疫治疗【6，7】。但是，作者之前的工作发现，溶瘤病毒的效果具有两面性，虽然感染溶瘤病毒可以诱导T细胞相关趋化因子，但I型干扰素也可以促进CAR-T细胞凋亡【8】。2022年，来自美国梅奥医学中心的Richard G. Vile 研究组在Science Translational Medicine上发表题为Oncolytic virus–mediated expansion of dual-specific CAR T cells improves efficacy against solid tumors in mice的文章，改进了上述CAR T疗法。
首先，作者之前的工作采用小鼠黑色素瘤模型，在转输CAR T细胞之前瘤内注射溶瘤病毒（VSV-mIFN）。作者发现注射溶瘤病毒后肿瘤病灶处会产生大量I型干扰素，会消耗大量募集至病灶处的CAR T细胞。因此，作者转换思路，在转输CAR T细胞后5天注射载有mIFNb的溶瘤病毒，发现靶向VSV的CD8+ CAR T细胞水平明显上升，肿瘤，脾脏和血液中没有发生CAR T细胞消耗情况。并且，皮下注射效果要好于瘤内注射。注射病毒7天后CAR T细胞达到峰值，且100天后仍能检测到CAR T细胞。
作者发现病毒特异性CAR T细胞可以达到总CAR T细胞的25%，这说明CAR T细胞扩增具有选择性。而且，从转输CAR T细胞和注射溶瘤病毒的小鼠体内分选出的CAR T细胞，在体外具有很强的杀伤肿瘤细胞作用。接下来，作者研究病毒特异性CAR T细胞更加活跃的原因。作者发现这类CAR T细胞高表达CD107a，IFNr，TNF-a等细胞因子，也具有更强的脱颗粒作用。
另外，作者之前的工作发现溶瘤病毒可以在转输之前载入CAR T细胞，并且抗肿瘤效果要好于单独皮下注射。基于这一现象，作者猜测上述CAR T细胞抗肿瘤效果可以在这方面进一步加强。作者发现，转输预装载溶瘤病毒的CAR T细胞的小鼠病灶处病毒滴度更高，CAR T细胞水平也更高。作者还发现上述现象与病毒类型和肿瘤类型关系不大。
最后，作者研究人源病毒特异性T细胞是否也可以有效扩增和行使功能。作者采用小鼠荷载人源Mel888-CD19 肿瘤模型，发现，预装载病毒的CAR T细胞抗肿瘤效果要明显好于正常CAR T细胞。转输细胞15天后，与直接注射病毒相比，将病毒预装载于CAR T细胞上既可以保护病毒，又可以提高病毒转运效率。
综上所述，作者提出了一条改善CAR T疗法疗效的新方法。作者发现，转输CAR T细胞后再注射病毒可以有效提高CD8+CAR T细胞水平以及抗肿瘤效果，与此同时，溶瘤病毒还可以特异性促进病毒特异性CAR T细胞扩增以及活化。另外，CAR T细胞预装载病毒转输入小鼠的抗肿瘤效果更好。作者的工作展示了溶瘤病毒和CA R T细胞协同作用抗击肿瘤的良好效果，并提出了促进CD8+CAR T细胞扩增的新思路。
来源： BioArtMED
原文链接：www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn2231
参考文献：
1. R. G. Majzner, C. L. Mackall, Clinical lessons learned from the first leg of the CAR T  cell  journey.Nat. Med. 25, 1341–1355 (2019).
2. K. Newick, S. O'Brien, E. Moon, S. M. Albelda, CAR T cell therapy for solid tumors.Annu. Rev. Med. 68, 139–152 (2017).
3. A. Schmidts, M. V. Maus, Making CAR T cells a solid option for solid tumors. Front. Immunol. 9, 2593 (2018).
4. J. Wagner, E. Wickman, C. DeRenzo, S. Gottschalk, CAR T cell therapy for solid tumors: Bright future or dark reality?Mol. Ther.28, 2320–2339 (2020).
5. A. I. Salter, A. Rajan, J. J. Kennedy, R. G. Ivey, S. A. Shelby, I. Leung, M. L. Templeton,V. Muhunthan, V. Voillet, D. Sommermeyer, J. R. Whiteaker, R. Gottardo, S. L. Veatch, A. G. Paulovich, S. R. Riddell, Comparative analysis of TCR and CAR signaling informs CAR designs with superior antigen sensitivity and in vivo function. Sci. Signal. 14, eabe2606 (2021).
6. H.J.Chon,W.S.Lee,H.Yang,S.J.Kong,N.K.Lee,E.S.Moon,J.Choi,E.C.Han,J.H.Kim, J. B. Ahn, J. H. Kim, C. Kim, Tumor microenvironment remodeling by intratumoral oncolytic vaccinia virus enhances the efficacy of immune-checkpoint blockade. Clin. Cancer Res. 25, 1612–1623 (2019).
7. N. M. Durham, K. Mulgrew, K. McGlinchey, N. R. Monks, H. Ji, R. Herbst, J. Suzich,S. A. Hammond, E. J. Kelly, Oncolytic VSV primes differential responses to immuno-oncology therapy. Mol. Ther. 25, 1917–1932 (2017).
8. L. Evgin, A. L. Huff, P. Wongthida, J. Thompson, T. Kottke, J. Tonne, M. Schuelke,K. Ayasoufi, C. B. Driscoll, K. G. Shim, P. Reynolds, D. D. Monie, A. J. Johnson, M. Coffey, S. L. Young, G. Archer, J. Sampson, J. Pulido, L. S. Perez, R. Vile, Oncolytic virus-derived type I interferon restricts CAR T cell therapy. Nat. Commun. 11, 3187 (2020).
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