“自证”新冠疗效，连花清瘟还有多远？

*仅供医学专业人士阅读参考

“原理上行得通”的连花清瘟，机制上的相关数据也并不优于折戟的“西药”，其实际效力如何更是有待观察。

撰文 | 凌骏

来源 | “医学界”公众号

上周起，“以岭药业”四个字就不断出现在各大社交平台。舆论发酵自其旗下爆款药物“连花清瘟”，自2020年新冠疫情发生以来，连花清瘟第6次被国家方案推荐用于治疗新冠肺炎。

然而，连花清瘟在新冠治疗和预防中的效果现在却受到多方的密集质疑。

昨晚（4月20日）以岭药业从有效性及安全性等角度回应了社会热点，在声明中，以岭药业回应：连花清瘟治疗轻、中度COVID-19患者的有效性和安全性相关研究仍在进行中。

社会各界对连花清瘟的质疑与以岭药业的此番回应都聚焦在治疗新冠的“有效性”证据层面。那么，连花清瘟在新冠疗效的循证路上到底做了什么？还要做些什么才能真正完成“自证效果”？

连花清瘟证明预防和

治疗效果的论文均遭质疑

连花清瘟并非没有试图走上“循证医学”之路。

针对近期的争议，以岭药业早在4月18日就做出回应。据“南方Plus”新闻客户端报道，以岭药业称：

国内多家权威科研机构围绕连花清瘟抗新冠肺炎开展了系列基础与临床研究，形成了防治新冠肺炎“细胞—动物—预防用药—临床治疗”证据链。

“预防用药”上，根据第4至9版国家《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，连花清瘟并未推荐用于新冠预防，但以岭药业的“老家”——河北省明显先迈出了这一步。根据《河北省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案（试行第六版）》，连花清瘟胶囊/颗粒可用于预防新冠，需连续服用7至10天。

以岭药业认为这一推荐基于科学的临床证据。“研究结果证实，连花清瘟干预组核酸检测阳性率0.27%，显著低于对照组阳性率1.14%（具有统计学意义），密接人群预防应用连花清瘟可降低新冠肺炎阳性感染率达76%。”

上述结论发布在《循证补充与替代医学杂志》（Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine），研究招募了1976名新冠感染者的密接和次密接人员，对连花清瘟治疗组（1101例）和对照组（875例）进行了14天的观察。

关于这项研究，免疫学家商周昨日在公众号“知识分子”发文评价道：

所使用的样本量小，尤其是被研究的接触者中新冠感染发生率很低（在对照组只有1.14%），导致新冠阳性病例的数量太少，降低了统计的效力和可信度；

样本的分组不是随机的，在这项研究里是否接受连花清瘟的治疗取决于隔离点，有些隔离点采用了连花清瘟，有些则没有。分组本身可能会带入一些影响结果的因素，这种影响在样本量较少的情况下还会进一步被放大。

而在“临床治疗”的证据环节，最出名的莫过于2020年5月，钟南山、李兰娟、张伯礼等一众顶级专家发表于《植物医学》（Phytomedicine）的一篇研究。

该研究一共入组284例患者，结果显示服用连花清瘟胶囊的病人14天内症状恢复率为91.5%，症状恢复的中位时间为7天。而没有服用连花清瘟的患者对应数据则为82.4%和10天。

尽管结果表明连花清瘟胶囊对新冠患者具有一定疗效，但它在设计层面的缺陷未能让连花清瘟摆脱争议。没有严格采用“随机对照+双盲”，意味着患者知道自己服用的药品，因此无法排除“安慰剂效应”影响。此外样本量过少，也被质疑者所诟病。

而以岭药业在4月18日的回应中则表示：

由于2020年初疫情暴发的紧迫性且患者需要及时治疗，没有进行双盲试验，即研究者和受试者都知道真实的给药情况。此外出于人道考虑，研究也没有设置安慰剂对照试验。

面对质疑，以岭药业称后续连花清瘟会进行双盲、前瞻性的随机对照试验，以全面评估连花清瘟胶囊在更大的患者群体中的疗效。

治疗新冠，

连花清瘟还做了哪些临床试验？

一位不具名的前药剂科主任告诉“医学界”，且先不讨论中药是否需采用“西医体系”进行疗效论证，传统中药通常是辩证的个体化用药，讲究“望闻问切”，而目前连花清瘟推荐治疗新冠则更接近于“西药”的用药方式，因此不得不按照现代医学的理论体系来证明疗效。

“医学界”以“连花清瘟”为关键词在“中国临床试验注册中心”网站进行检索，自新冠疫情暴发以来，共有11项新冠防治相关试验在国内注册，其中5项于2022年2月11日之后注册，6项在2020年2月1日至2021年4月20日之间注册，但后者中的2项仍处于材料补交提示状态。

4项在2020年2月1日至2021年4月20日之间注册的研究（见下表），包括上文提到的发表在《循证补充与替代医学杂志》和《植物医学》上的那2项，不难发现其共同特点：各项研究样本量少、均未采用随机双盲对照研究法。

值得注意的是，以岭药业昨晚回应提到，连花清瘟的国际多中心临床研究也已在多个国家开展。“医学界”确实在“中国临床试验注册中心”网站中查阅到了相关信息，注册时间是2022年2月11日，征集研究对象情况目前显示为“尚未开始”。

根据注册信息，该研究涉及中国、柬埔寨、泰国、越南、新加坡共5个国家，计划招募860名受试者。据新加坡媒体近日报道，新加坡科学卫生局证实：

在新加坡进行的试验由中华医院发起，评估连花清瘟胶囊在现有西药的基础上，能否为接种疫苗后染疫且出现轻度症状的在家康复成人提供辅助治疗，并观察是否有助于抗原检测结果更快地由阳转阴。目前正处于招募阶段，期望达到300人。

也就是说，目前关于“连花清瘟”更完善、更具效力的临床试验确实在推进，但都处于早期阶段，还没有确切结果。

另用关键词在美国ClinicalTrials.gov平台上检索，新冠疫情后仅有2条连花清瘟相关试验记录，其中一项的合作者为新加坡卫生部，但已于2020年8月被撤回，原因是无法找到合适的研究中心首席研究员。

另外一项则于2022年2月4日发布，但也仅仅是连花清瘟胶囊的Ⅰ期人体药代动力学、安全性和耐受性研究，处于招募阶段。

“原理上可行”与“疗效明确”有多远？

从上文不难看出，连花清瘟有效性的临床证据并不充足，那何以得到该药能有效治疗新冠的结论并广而告之？根据以岭药业此前的回应，目前已发表连花清瘟相关实验与临床研究论文35篇（国外发表15篇）。

“医学界”再次以“lianhuaqingwen”为关键词在数据库Web of Science上进行检索，排除荟萃分析和综述后，得到13篇与新冠治疗关联度较高的研究论文，6篇与临床治疗效果相关，另外7篇则为机制研究。

13篇文章中，发布期刊影响因子相对较高的多为展示连花清瘟抗病毒、抗炎等作用机理。单纯从机制层面分析，它能对抗新冠病毒也并非毫无依据。

影响因子最高的是中科院1区Top期刊Acta Pharmaceutica Sinica B（影响因子11.61），2021年发表的一篇论文通过分子对接模型提示，连花清瘟体内代谢的活性成分能在不同程度上阻止新冠病毒刺突蛋白和人ACE2受体结合，这为连花清瘟能预防新冠提供了理论依据。

而2021年2月发表于综合性医学期刊International Journal of Medical Sciences（影响因子3.7）的论文则显示，连花清瘟中活性成分的靶点高度富集在免疫反应相关和炎症相关的通路。此外四种关键成分：槲皮素、木犀草素、汉黄芩素和山柰酚与新冠病毒3CL pro蛋白酶，也是新冠特效药Paxlovid的靶点，显示出高亲和力。

其他试验结果还包括：

大黄能抑制炎症介质的过度释放，从而改善肺损伤；
广藿香能改善腹泻并改善胃肠道的宿主防御；
红景天可通过抑制氧化应激和细胞凋亡，消除肺部炎症来改善肺损伤.....

但江苏省某三甲医院药物化学实验室一位研究员告诉“医学界”，这些机制研究一直是中药活性成分研究的重点，有价值但属于基础工作，与真正评估临床药效还有很远一段“距离”。

“以抗肿瘤‘西药’为例，实验室内活性化合物从机理上被证明行得通，分子对接模型、细胞实验和动物实验同时显示较好结果的不在少数，但最终能通过临床试验层层筛选，上市并用在患者身上的却凤毛麟角。”

事实上，面对不断变异的新冠病毒，连针对性研发的疫苗都接连出现感染保护力大幅下降的情况，不少治疗药物也接连折戟，“原理上可能行得通”的连花清瘟，机制上的相关数据也并不优于折戟的“西药”，其实际效力如何更是有待观察。

真实世界研究方面，已发布的针对性试验质量普遍不高，多数为回顾性或个案研究。即便是2015年进入美国FDA的Ⅱ期临床试验，针对流感入组391例，最新的进展仅来自于2020年底以岭药业在投资者平台上的回应：

连花清瘟胶囊美国FDA Ⅱ期临床试验研究目前处于数据统计分析阶段。

一位曾在美国国立卫生研究院（NIH）负责科学项目立项、评估和管理的华裔学者，基于参与/主持数百项临床前、临床Ⅰ~Ⅳ期项目的评估经验后，对“医学界”表示：

在美国，一个药物要被认可的话，至少要做Ⅰ~Ⅲ期临床试验。目前连花清瘟治疗新冠的临床试验停留在Ⅰ期，仅处于药代动力学、安全性和耐受性探索阶段；即使是治疗流感的临床试验，只处于Ⅱ期，意味着尚在疗效和安全性的概念论证阶段，而且样本量较小。

“从经验医学来看，连花清瘟治疗新冠或许有作用，但是要想作为一个全球公认的治疗新冠药物，还需要进行具有足够大样本量和科学设计的全球多中心临床试验。”

基于现有的研究，连花清瘟要完成对于新冠肺炎的“自证疗效”仍有漫长的路要走。

参考文献：

[1]Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules,a repurposed Chinese herb,in patients with coronavirus disease 2019:A multicenter,prospective,randomized controlled trial，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0944711320300738

[2]A meta-analysis for LianhuaQingwen on the treatment of Coronavirus disease 2019(COVID-19)，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0965229921000959

[3]Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease 2019:A Prospective Open-Label Controlled Trial，https://www.hindawi.com/journals/ecam/2021/7962630/

[4]Identifying potential anti-COVID-19 pharmacological components of traditional Chinese medicine Lianhuaqingwen capsule based on human exposure and ACE2 biochromatography screening，https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383520307358

5:A network pharmacology based approach for predicting active ingredients and potential mechanism of Lianhuaqingwen capsule in treating COVID-19，https://www.medsci.org/v18p1866.htm