热搜的新冠药Paxlovid，从20年前就开始研发了
新冠大流行结束不可能单靠药物的力量来实现，但药物在很多场合都是必不可缺的扑灭疫情的“利器”。
撰文 | 方婧玉
来源 | “医学界”公众号
被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》后，新冠抗病毒口服药Paxlovid（奈玛特韦片/利托那韦片）引起广泛关注。
该药已获得国家药监局应急附条件批准，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者。它取代了前几版诊疗方案的干扰素等试验性抗病毒药物。
3月29日晚，深圳第三人民医院传出消息，小规模临床试验初步显示其疗效确切。
该院国家感染病临床研究中心卢洪洲教授团队对24例新冠患者使用该药。用药5天，受试者的相关指标接近出院标准。
截至目前，Paxlovid在中国获批，还不满2个月，但已在多地投入使用。
3月17日，2.12万盒Paxlovid经上海外高桥保税区海关验放后，办结全部进口通关手续，被运往全国抗疫一线。
3天后，上海市公共卫生临床中心收到上药控股调拨的1000盒Paxlovid。这是Paxlovid自获批以来首次抵达抗疫一线。此后，在吉林省疫情防控工作新闻发布会上，吉林省卫健委副主任张力表示，已收到国家分配的10000盒Paxlovid，除去40%预留储备量外，已全数划拨至吉林省各地，由市州结合本地各医院救治工作需要，分配到各定点医院，以保证各地临床治疗需求得到最大满足。
在疫情多地反弹、奥密克戎BA.2变异株为全国防疫工作带来严峻挑战的今天，Paxlovid的到来无疑是一场“及时雨”。
来自20年前的“ta”
追溯Paxlovid的研发历程，我们要将时间表拨回20年前。
2003年，出现在中国等多个国家的严重急性呼吸综合征（SARS）疫情共导致8096人感染，774人死亡。
同年6月，德国吕贝克大学的科研团队发现SARS的一个潜在治疗靶点——冠状病毒的3CL蛋白酶（3CLpro）。
在任何一种病毒的生命历程中，病毒进入细胞后，都会利用细胞内的“资源”和自身基因组来表达其所需的蛋白，并利用它们推动病毒的复制、组装、释放等过程。
在很多情况下，宿主细胞依据病毒基因组所表达出的往往是“连体婴儿”般的多聚蛋白。这些多聚蛋白虽然由一个个有功能的蛋白相连而成，但在被分割前都不具有任何活性。因此，很多病毒会携带蛋白酶来将多聚蛋白分割，以获得其复制所需要的功能性非结构蛋白。
新冠病毒3CL蛋白酶的结构
图：参考文献5
而3CL蛋白酶正是这样的一种蛋白酶：它可以将宿主表达出的病毒多聚蛋白pp1a和pp1ab裂解成病毒复制所必需的非结构蛋白，从而使病毒的复制过程顺利完成。
研究人员就此设想，如果使用药物阻断3CL蛋白酶的活性，那么是否就可以通过抑制病毒功能性非结构蛋白的形成而干扰病毒复制呢？
有了这一思路后，很多科研人员纷纷下场，准备通过开发3CL蛋白酶抑制剂来治疗SARS。辉瑞制药研发的PF-00835231正是其中之一。
2004年，SARS疫情结束。这些药物被封存起来，直到2020年新冠大流行。
科学界再度开始寻找针对新冠病毒复制的靶点。辉瑞制药的化学家Dafydd Owen也领导任务、“开发新冠抗病毒药物”。
Dafydd在公司里一向以擅长发现新的药物靶点而闻名。但这次面对他从未涉足的领域，Dafydd决定“不走寻常路”——翻阅资料寻找已知靶点，然后通过优化设计来开发新药。
很快，他翻出公司开发的老古董PF-00835231。不幸的是，PF-00835231本身只能通过静脉注射给药。这对愈发严重的新冠疫情而言，似乎“有些慢”。上司也向Dafydd表示，公司的目标是开发出一款口服抗病毒药物。
他在研究数日后，决定遵从公司的安排，但也坚持自己的目标靶点3CL蛋白酶。
2020年3月16日，辉瑞公司批准Dafydd关于开发口服3CL蛋白酶抑制剂的计划。他的工作随即变成了盯着PF-00835231的结构式，设法把它转换成一种能口服的药物。
经过4个月的不懈研究，Dafydd的实验室合成了PF-07321332。它在理论上满足口服有效、针对性强的特点。此后，它又通过了基础的体外抗病毒研究、动物药代动力学研究等。
9月1日，PF-07321332正式进入毒理学研究阶段。辉瑞也开始加速这一化合物的合成工作，来应对接下来面临的毒理学研究乃至人体临床试验。
2021年3月23日，辉瑞正式宣布开展PF-07321332的I期临床试验。这距离Dafydd的3CL蛋白酶抑制剂项目立项仅仅过去了12个月。
同年7月16日，辉瑞启动名为EPIC-HR的II/III期临床研究，以评估PF-07321332联合利托那韦（利托那韦本身不能抑制新冠病毒，但能增强PF-07321332的吸收）治疗高危非重症新冠肺炎患者的疗效。
随后根据这项研究的数据，当年12月22日，Paxlovid获得美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA）。此时的PF-07321332终于有了正式名称——奈玛特韦（nirmatrelvir）。
而Paxlovid也拥有了姓名：奈玛特韦片/利托那韦片。
靠疗效说话，
Paxlovid赢得多国监管部门青睐
在很长一段时间内，全球各国治疗新冠肺炎所使用的药物以新冠病毒中和抗体为主。此类药物来自于新冠病毒感染者的恢复期血浆，经提纯、修饰等步骤制成。
尽管它们在临床展现出一定疗效，但面对着德尔塔、奥密克戎等变异株冲击，新冠病毒中和抗体的耐药率也大幅增加。在美国，由于卫生部门监测到的病毒耐药率不断攀升，2022年1月24日，FDA暂停两款新冠病毒中和抗体“鸡尾酒”在美国境内的使用。
另一些在部分国家/地区获得批准的抗病毒药物，遭到“疗效质疑”。例如早于2020年5月1日获得EUA的瑞德西韦（remdesivir），曾在早期临床研究中被视为“人民的希望”，但随后的大规模临床研究却证实疗效甚微，仅可略微缩短非重症患者的病程，对重症率和死亡率等关键指标毫无影响。
另一款获得日本监管部门认可并在当地大规模使用的抗病毒药物法维拉韦（favipiravir，又称“法匹拉韦”），也在临床研究中屡次折戟，生产企业拓展该药市场的想法也被迫一再搁置。
Paxlovid在德尔塔和奥密克戎侵袭下，在临床试验中对具有重症高风险的新冠肺炎患者依然有着可靠的疗效。
在辉瑞公司向监管部门提交上市申请时所使用的EPIC-HR研究中，相对于安慰剂，患者出现症状后5日内服药，Paxlovid可将具有重症高风险的新冠肺炎患者进展为重症新冠肺炎或死亡的概率降低87.8%。如果患者在出现症状后72小时内服药，进展为重症或死亡的概率降低88.9%。此外，Paxlovid的安全性良好，不良反应特征与安慰剂相似。
值得注意的是，在EPIC-HR研究中，98%的入组患者感染了德尔塔变异株，这一比例在抗病毒药物临床研究中是前所未有的。新冠病毒中和抗体的临床研究中一般甚少纳入德尔塔变异株感染者。莫努匹韦（molnupiravir）的研究仅纳入了58%的德尔塔感染者。该研究中Paxlovid对德尔塔变异株的疗效也和体外研究中其对绝大部分新冠病毒变异株（包括德尔塔和奥密克戎变异株）有效的结果是完全一致的。
当患者在出现症状后5日内服药时，Paxlovid相对于安慰剂可将高风险患者进展为重症新冠肺炎或死亡的概率降低达87.8% 图：参考文献6
基于这些临床试验数据，Paxlovid分别于2021年12月22日和2022年1月28日获得美国和欧洲监管部门的EUA，并于2022年2月11日在中国附条件获批上市。
由于Paxlovid在疫情关键期间为欧美国家提供“及时雨”，药品监管部门对Paxlovid也是赞誉有加。
欧盟卫生事务专员Stella Kyriakides将Paxlovid形容为欧盟“继疫苗之后的第二道防线”，并表示“Paxlovid是我们所批准的新冠疗法中第一款可在家服用的口服抗病毒药物，它可能会对重症新冠肺炎高风险患者（的治疗）带来重大影响”。
Paxlovid对疫情的影响，或将不仅局限于欧美。2021年11月16日，辉瑞宣布，与药品专利池组织（Medicines Patent Pool, MPP）签署协议，在新冠大流行期间临时将药物专利无偿授权给MPP许可的仿制药企业，并同意让这些仿制药在95个中低收入国家和地区自由销售。获得主流监管部门许可后，MPP也授权了多家企业，包括中国的复星医药、上海迪赛诺、华海药业、普洛药业、九洲药业生产口服制剂和/或原料药。
Paxlovid会是全球疫情的“救星”吗？
答案毋庸置疑。
首先，在Paxlovid应用中受益最大的，是那些新冠疫情失控导致医疗资源受挤兑严重、正常的医疗工作乃至民众日常生活都受到严重影响的地区。
在这些地区，Paxlovid的广泛应用可大大降低高危人群进展为重症、入住ICU甚至死亡的概率，缓解疫情对医疗系统（尤其是重症医疗服务）的压力，避免疫情对正常的社会秩序造成更大冲击。
其次，Paxlovid正在进行关于奥密克戎变异株的临床研究，以及新冠病毒暴露后预防的临床研究，这些研究一旦取得正面成果，对疫情防控无疑是巨大的好消息。
随着奥密克戎变异株在全球范围内逐渐取代德尔塔变异株的流行，以往诸多针对新冠病毒原始株或德尔塔变异株有一定疗效的抗病毒药物，正面临严重的耐药性威胁（如前所述，新冠病毒中和抗体的应用已经深受打击）。
但是，由于奥密克戎变异株并不存在新的3CL蛋白酶突变，且在体外研究中对奥密克戎变异株同样具有高度抗病毒活性，这便意味着Paxlovid将有较大几率对奥密克戎感染者仍然有效。
由于Paxlovid关键临床研究中纳入的基本为德尔塔变异株感染者，且体外试验并不能总是预测临床情况，所以尽快确定Paxlovid在临床环境下对奥密克戎变异株感染者的疗效，将十分关键。
而随着辉瑞于2021年9月27日宣布正式开展一项探究Paxlovid用于新冠病毒暴露后预防的II/III期临床研究（EPIC-PEP研究），Paxlovid在暴露后预防中的作用也开始被医学界重视起来。在实行“动态清零”政策的国家和地区（例如我国），新冠病毒感染者的密切接触者的管理一直是一个重大难题，尽管我国对新冠病毒感染者的密切接触者有严密周全的医学观察安排，但由于存在居家隔离期间的家庭内传播、集中隔离期间的隔离点内部传播等风险，单纯采取医学观察措施并不能让我们高枕无忧。而倘若Paxlovid能在暴露后预防的临床研究中取得突破，使用药物对密切接触者进行暴露后预防将可有效阻断密切接触者相关的二次传播，也有助于预防高危密切接触者出现有症状新冠肺炎。当然，这一用途是否在现实中可行，将会与有关临床试验的最终结果密切相关。
综上所述，Paxlovid确实在缓解部分地区的医疗机构挤兑、减轻各国疫情压力等方面可能存在一定价值，但并不能就此认为Paxlovid是全球疫情的“救星”。毕竟，人类目前还没有单靠药物消灭过任何一种传染病。
专利池制度，会否影响Paxlovid？
对辉瑞而言，Paxlovid进入*专利池对公司的营收影响可以忽略不计。在Paxlovid上市以后，辉瑞几乎所有的订单都来源于各个国家和地区政府的集中大批量采购，而对于新冠抗病毒药物这类特殊产品，这些“预订单”，尤其是来自于高收入国家的订单，往往才是药企盈利的真正来源。并且，倘若没有MPP的这一协议，Paxlovid并不低廉的定价很难让这些中低收入国家和地区的大部分居民负担得起，辉瑞也难言在这部分市场中有大量盈利。
更何况，很多国家和地区都有关于重大公共卫生事件中药品生产的“专利强制许可”相关法规，即在重大公共卫生事件发生、人民生命财产受到极大威胁而亟需药物因专利壁垒难以获得时，有关部门可不经过药品专利权人同意，直接将药物授权给特定企业生产、销售。
在2001年美国“炭疽信”恐怖袭击事件中，由于炭疽治疗药物环丙沙星的生产企业拒绝降低药物售价，美国政府就曾威胁对该企业动用专利强制许可。该事件最终以后者让步而告终。
这说明，如果辉瑞不采取类似MPP之类的措施在特定市场放弃Paxlovid的专利权，以新冠疫情的发展程度而言，辉瑞惹上强制许可制度相关的麻烦也并非不可能。所以对于企业而言，“退一步海阔天空”，加入MPP对自己而言未尝不是一件好事。
产能问题，如何解决？
早在新冠疫苗上市之初，由于mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗出现产能严重不足的情况，全球各国针对疫苗的供应顺序，曾爆发激烈的争论。
值得庆幸的是，相比于生产、质控和运输都非常严苛的生物制品，Paxlovid作为一款化学药品，在产能方面存在先天优势。其生产门槛并不高度复杂，全球范围内也不缺乏具有丰富化学药品生产经验的药企。理论上只要目前持有专利的辉瑞公司允许，将有大量药企可以在较短时间内开展Paxlovid的生产工作。专利池扩充的速度之快，其实也恰好反映了这一现象的真实性。
当然，辉瑞并不需要为了扩充产能而像上面所说的那样“大动干戈”。因为在药品生产领域，以代工药品为唯一业务的医药定制研发生产（CDMO）型药企（例如美国的Patheon和Catalent公司、法国的Delpharm公司）比比皆是，研发型药企委托CDMO生产药物本就是行业常态，CDMO也经常会为了服务更多客户而预留充分产能。倘若有一天Paxlovid遇到了产能瓶颈，辉瑞将部分药品订单分配给CDMO生产通常即可解决问题。
美国著名CDMO公司Catalent
图：Missouri Partnership
根据我国（以及其他许多国家和地区）沿用的“药品上市许可持有人”制度，单纯更换药品的生产工厂的手续较为简单，过渡期对药品供应的影响也相对有限，这也在一定程度上为包括Paxlovid在内的潜在急需药品提供了政策保障。
新冠大流行结束不可能单靠药物的力量来实现，但药物在很多场合都是必不可缺的扑灭疫情的“利器”，这点在国内外都是如此。
可靠的药物能得到充足供应，那么在大面积疫苗接种、非药物防疫策略的配合下，打赢疫情攻坚战、坚持在最小代价下维持“动态清零”的可能性就会大大提高。
时间会加以验证。
*药品专利池（Medicines Patent Pool, MPP）制度是为了提高治疗严重威胁公共卫生的疾病的药物可及性而订立的一种国际制度，药物的原研企业可自愿选择将药物加入专利池，从而许可特定药企生产该药物的仿制药，并以低价在专利池所指定的低收入国家和地区内销售，但名单由组织自行决定。新冠疫情之前，MPP主要涉及治疗艾滋病、丙型肝炎、结核病等传染性疾病的新药。
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