拼的就是思路！利用TCGA构建药物数据库？这篇10分+文章很有料！
利用TCGA构建药物数据库？这篇10分+文章很有料！
领略高端套路，发表高分文章！小伙伴们大家好，我是菠小萝。今天为大家带来的是一篇于2020年10月发表在《Genome Med》上的文章，题目是“Molecular correlates and therapeutic targets in T cell-inflamed versus non-T cell-inflamed tumors across cancer types”，影响因子：11.117。这本期刊今年的影响因子算是稳中求进了~本篇范文分析了T细胞炎症与非T细胞炎症肿瘤跨癌症类型的分子相关性和治疗靶点。范文的整合性泛癌分析表明大多数非T细胞发炎的肿瘤受多种信号传导途径的影响，并且越来越多的共激活途径导致更高度的非T细胞发炎的肿瘤。与此同时，作者整合了可能克服或增强已确定机制的药物数据库。
我们先来了解一下文章研究背景，来自接受癌症疫苗的患者的肿瘤裂解物的免疫谱分析特征在于存在或不存在CD8+效应肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和适应性免疫应答的其他介质。这些肿瘤被描述为T细胞发炎，并表现出由I型干扰素（IFN）驱动的转录谱以及许多IFN-γ连锁免疫抑制机制的表达。这与非T细胞发炎的肿瘤相反，其具有低TIL计数和最小的炎症特征。以CD8T细胞和I/II型干扰素转录物为特征的T细胞发炎的肿瘤微环境是重要的癌症免疫疗法生物标志物。肿瘤突变负荷（TMB）也可能决定反应，并且已知一些癌基因（即WNT/。鉴于此，可以利用T细胞发炎的表型来研究促进或限制生产性抗肿瘤免疫应答的因子。
另一方面，与免疫排斥相关的第一个肿瘤内在致癌基因是转移性黑色素瘤背景下的β-连环蛋白而WNT/β-连环蛋白途径的激活，能够影响免疫检查点阻断和过继性细胞免疫治疗具有抗性的功能。然而，目前的研究尚未将体细胞突变和肿瘤致癌转录途径激活整合到整个模型中。
T细胞相关的肿瘤炎症微环境被认为是免疫疗法治疗反应的生物学近似的模型，作者即研究了与该表型的相关的分子模式，并根据突变，基因表达模式和网络分析的综合基因组图谱，以指定与肿瘤类型、特异性和泛癌方式中T细胞相关的肿瘤微环境实现跨癌种的建模，网络分析的整合也突出了免疫抑制的肿瘤内在信号传导模型在肿瘤机制中的地位。最后，详细介绍了可用于逆转或增强免疫表型的可用疗法。这些数据表明了转化和临床研究的下一步，并为将来的研究提供了更细微的肿瘤内在信号传导模型。
作者对人类癌症进行了综合多组学分析，包括跨多个数据库的11607个肿瘤和用抗PD1治疗的患者。调整TMB后，作者将T细胞发炎的基因表达特征与不同免疫表型，肿瘤类型和癌症之间的体细胞突变，转录程序和相关蛋白质组相关联。
癌基因突变与肿瘤抑制基因和非T细胞发炎肿瘤之间存在很强的相关性，其中包括IDH1和GNAQAs以及不太知名的基因，包括KDM6A，CD11c和功能未知的基因。相反，作者观察到与T细胞发炎表型相关的基因，包括VHL和PBRM1。分析基因表达模式，由此，确定跨癌症类型（HIF1A和MYC）的免疫排斥的致癌介质以及特定肿瘤中的新实例，激素信号传导和转录因子。随后，使用网络分析整合体细胞和转录组事件。与先前关于个体肿瘤类型如黑素瘤的报道相反，通过TCGA数据库的整合性泛癌分析结果表明，大多数非T细胞发炎的肿瘤受多种信号传导途径的影响，并且越来越多的共激活途径导致更高度的非T细胞发炎的肿瘤。
最后，作者进一步验证了以上结果，观察到通路的蛋白水平与癌症中T细胞发炎基因表达之间高度一致的反比关系。由此整合并构建了可能克服或增强已确定机制的药物数据库。将一个更复杂的模型，其中信号通路相互作用，并结合起来逐步驱动更多的非T细胞发炎的肿瘤出现。最后文章还详细介绍了可用于逆转或增强免疫表型的可用疗法，为肿瘤内在信号传导模型的构建提供了新思路。
一、差异分析
图1
作者首先来了个总体概览，将候选促癌基因及抑癌基因在T细胞发炎和非T细胞发炎的肿瘤之间的大多数癌症类型中的富集情况展示于。来自已知癌症驱动基因的T细胞发炎和非T细胞发炎肿瘤中突变的癌症特异性相对富集。在一种或多种肿瘤类型中具有突变富集的基因。图中黄色和蓝色各自代表优选分别在T细胞发炎和非T细胞发炎的肿瘤中突变的基因，空槽表示基因在肿瘤类型中未突变，图中展示了显著意义的57个基因。图1b中为优选出来的在T细胞发炎的肿瘤（黄色）或非T细胞发炎的肿瘤（蓝色）中突变的癌症特异性突变基因。X轴上显示了逻辑回归模型中“突变状态”项的系数，该系数以对数为单位描述了突变状态与肿瘤组之间的关联。结果发现在FGFR3（膀胱），TP53（头颈部，胃），NRAS（甲状腺）和APC（结肠）是在非T细胞发炎的肿瘤中更频繁突变的基因。病情在校正了所研究的57种基因和29种肿瘤类型中的多重比较后，鉴定了10种基因，这些基因在特定肿瘤类型的T细胞发炎或非T细胞发炎的肿瘤中突变样品的相对富集程度显着。
二、体细胞突变的相关通路富集
图2
接下来，作者分析了致癌信号通路中的体细胞突变在个体癌症类型的非T细胞发炎肿瘤中富集。图2a描述了癌症特异性突变的相对富集情况，每个肿瘤类型显示一组富含T细胞发炎或非T细胞发炎肿瘤组的基因突变。图2b中四种代表性的肿瘤类型中，T细胞发炎的肿瘤（黄色）或非T细胞发炎的肿瘤（蓝色）中突变的癌症特异性突变基因。X轴上显示了逻辑回归模型中“突变状态”项的系数，该系数描述了突变状态与肿瘤组之间的关联。在对分析中包括的所有基因进行多重比较的FDR校正后，结果发现在上述突变中，头颈部鳞状细胞癌中的TP53仍然显着（FDRadjustedP=0.035），与选择的癌症癌基因或抑癌基因相比，其他人可能不是由于样本量大和来自无偏见的全基因组方法的测试数量增加所致。
图3
为了研究与多种肿瘤类型的免疫抑制相关的共有突变，作者继续针对致癌信号通路中的体细胞突变进行分析。作者对29种实体瘤进行了整合，获得了体细胞突变数据，并鉴定了显着富集T细胞发炎或非T细胞发炎肿瘤的NSM。图3a展示了在以TMB为协变量的逻辑回归分析中，在非T细胞发炎的肿瘤中显着富集的29个突变基因。发现IDH1中的突变与所有癌症中的非T细胞发炎表型具有最强的相关性。图3b在FDR调整后，相对于非T细胞发炎的肿瘤，携带NSSM的三基因在T细胞发炎中突变的更频繁。图3c显示癌症范围内IDH1，CTNNB1，CIC和NRASpan非T细胞炎症突变的蛋白质结构域特异性富集，x轴为单个氨基酸变化。作者还总结了通过突变效应（例如LOF，GOF，功能转换（SOF），中性（NTR）或未知（UNK））包含NSSM的样品的分布。其他主要具有GOF突变的基因包括FGFR3，GNAQ，KIT，NRAS和PTPN11。作者注意到，在文献中描述的基因中，LOF或GOF可能导致已知下游靶途径的激活。而图3c所示的突变中，IDH1中的R132突变[50]，NRAS中的Q61突变以及外显子3]和K335突变均被预测为GOF，与文献一致。相反，R215和R1512/R1515突变被描述为LOF；然而，CIC是一种已知的肿瘤抑制因子，一旦中断就会导致MAPK信号通路激活。于是，作者对与T细胞炎症的存在显着相关的三种基因重复相同的分析。以上结果为来自基因组上所有蛋白质编码基因的T细胞发炎和非发炎肿瘤中突变的癌症相对富集。
三、分子经由通路调节肿瘤微环境表型
图4
为了探讨转录程序的激活是否与癌症类型中的非T细胞发炎的肿瘤微环境相关，作者分析了组间基因表达癌症途径活化的相关性。图4a显示相对于T细胞发炎的肿瘤组在非T细胞发炎中激活的转录程序。结果发现存在于四种或更多种肿瘤类型中的31种转录程序。图4b为在三个独立的癌症基因组数据库（ICGC，CPTAC和MET500）中对基因表达水平的活化转录程序进行外部验证。图4c为RPPA验证蛋白质水平的活化转录程序，结果显示来自AARE的31个转录程序中的25个。
为了探索途径激活在检查点免疫治疗中的潜在临床相关性，作者结合先前发表的转移性黑色素瘤队列中与治疗反应相关的途径基因表达情况，分析了73个预处理样品，由此发现了临床队列中的dKLF4途径激活。图4d左图为KLF4途径基因表达与T细胞发炎基因表达之间的相关性。右图为无应答者（NR，包括PD和SD）和应答者（R，包括PR和CR）中的KLF4途径基因表达。
四、突变或通路介导的抗性机制研究
图5
为了研究体细胞突变和/或激活的转录程序之间的相互作用，以及不同肿瘤类型的非T细胞发炎肿瘤中突变或途径激活的异质性，作者总结了每个患者水平上突变或激活途径的数量，通过NSSM评分（定义为每个样品的共突变基因的数量）和通路评分（定义为每个样品的共激活途径的数量），作者计算了每种肿瘤类型的样本百分比。这些肿瘤具有连续不断增加的NSSM评分或途径评分与非T细胞炎症表型相关的突变或途径在个体肿瘤内共同发生。基于此，作者分析了在每个患者水平上，来自图3a中29个基因的NSSM。
图5a中展示了31个转录程序的bCo激活。基于泛癌分析，图5a-b中显示了3137个非T细胞发炎的肿瘤。包括29个非T细胞炎症基因中的NSSM（图5a）和在图5b所示的4种或更多种肿瘤类型的266个转录程序的激活。在图5c为来自非T细胞发炎肿瘤组的同一患者中具有一个或多个携带NSM的基因的肿瘤样品的百分比。显示了NSSM分数类别0-10，具有超过10个共激活基因的样品被归入第10类。作者比较了样本与共突变基因或共激活通路在肿瘤类型中的分布，观察到显著差异。图5d为来自非T细胞发炎肿瘤组的同一患者中激活的具有一个或多个转录程序的肿瘤样品的百分比。
图6
基于共同发生的突变基因的数量，作者通过线性回归分析了T细胞发炎基因签名的表达，使用共同发生的激活途径的数量进行了类似的分析。图6a为T细胞发炎的基因标记与途径评分之间显着的负相关。由于经典信号传导途径之间的串扰，作者试图进一步研究与非T细胞发炎的肿瘤表型相关的激活的转录程序之间的联系。作者通过上游调节子编码基因调节的每个KEGG通路节点，及其共表达分子构建网络中。图6b观察到KEGG途径高度连接，包括PI3K-Akt、MAPK、FoxO信号通路。
为了实现构建免疫调节剂的现有药物网络，作者查询了药物基因相互作用数据库（DGIdb），鉴定在非T细胞发炎的肿瘤中激活的突变基因和信号传导途径的抑制剂。并对来自泛癌分析的与非T细胞发炎肿瘤或T细胞发炎肿瘤相关的基因进行了文献综述。从中收集了三个层次的证据
① 基因的机制和/或途径关联
② 非癌症研究的免疫应答作用
③ 肿瘤免疫微环境和/或癌症发病机制中的作用
图6a为共激活通路与T细胞发炎基因表达之间的相互作用。图6b通路网络分析显示在来自一种或多种肿瘤类型的非T细胞发炎肿瘤中激活的多种转录程序之间的连接。
基于作者前期关于来自WNT/β-连环蛋白途径的失调的致癌信号传导的影响的观察结果，本项研究中作者进行了各癌种和pancancer分析，以评估与T细胞或非T细胞相关的炎症微环境中体细胞和转录组事件的景观。T细胞、非T细胞及兼容炎症状态分组，分析表型相关的基因表达模式对TCGA的实体瘤进行分层。作者确定了与T细胞发炎或非T细胞发炎的肿瘤强烈相关的体细胞突变组，以及与这些表型相关的途径，其中一些被确定为新型免疫抑制剂。作者随后针对结果中发现的一些基因突变进一步分析其是否驱动非T细胞发炎表型。并针对如TP53等常见的突变基因进行进一步验证。与驱动免疫抑制的肿瘤内在致癌突变相反，作者还发现了可能增强免疫抑制的复发性体细胞事件其中最明显的是影响检查点阻滞的PBRM1，以及FDR校正后的VHL，PBRM1和CDH10。还有LRP1b是T细胞炎症肿瘤中第五个最常见的突变基因，但该基因在TMB调节后不显着。抗肿瘤免疫是宿主和体细胞基因组学的复杂相互作用，作者的研究结果提供了一个基因和通路的概要，值得进一步研究作为潜在的可操作的分子节点，可以修改或增强抗肿瘤免疫反应。
总体而言，范文整合性泛癌分析结果可用于进一步研究的分子靶标和药物，并可能立即转化为癌症患者的临床试验。好了，这篇10分+的TCGA数据库纯生信高分文献就解读到这里了。
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参考文献
[1] Paré L, Pascual T, Seguí E, etal. Association between PD1 mRNA and response to anti-PD1 monotherapy across multiple cancer types. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(10):2121-2128. doi: 10.1093/annonc/mdy335. PMID: 30165419.
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撰文丨菠小萝
排版丨四金兄
主编丨小雪球
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