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关键词：RCT；SCI论文撰写；课题模板
前言： 
最近读到的一篇文章引起我们的极大兴趣。
研究者利用之前的数据做了重新分析，只因为解决了一个非常好的临床问题，论文就发在了Lancet Neurology杂志（IF：30.039）。
这篇论文再次验证了选题和统计分析对于发表高质量论文的关键作用。
这篇论文的题目为“Stage at which riluzole treatment prolongs survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a retrospective analysis of data from a dose-ranging study（利鲁唑治疗可延长肌萎缩性侧索硬化患者的生存期：一项剂量范围研究的数据回顾性分析）”，发表于2018年。
一，研究背景（立项依据）
肌萎缩性侧索硬化症（ALS）是一种严重的神经退行性疾病，可导致患者出现进行性麻痹症状并最终因呼吸衰竭而死亡，目前尚无根治方法。
利鲁唑是延长ALS患者生存的唯一药物，在临床试验中，100 mg/d的剂量具有最好的风险-效益比。
但是利鲁唑对ALS生存率的影响是发生在疾病的早期，晚期还是在于整个疾病过程中，尚不清楚。
从患者的角度来看，延长疾病早期阶段的药物与延长疾病晚期阶段对其生活治疗有重大影响；而从健康经济学的角度来看，疾病早期阶段的生存获益可能优于症状治疗后阶段的生存获益，因为后期症状的管理代价可能更为昂贵。
了解利鲁唑的生存获益与病程分期之间的关系显得尤为重要。
在这项研究中，作者使用King临床分期系统对利鲁唑的临床试验中原始剂量范围的数据进行了回顾性分析。

二、研究设计
三、研究方法
1，受试者纳入标准及数据收集
来自比利时，法国，德国，西班牙，加拿大，美国和英国，如El Escorial标准所定义的可能或确诊的ALS患者，有资格参加利鲁唑剂量范围研究，并于1992年12月至1993年11月之间入组。
在此回顾性分析中，作者从该研究的电子病例记录表中提取数据，利鲁唑生存数据的审查日期设置为原始研究的结束日期，即1994年12月31日。为排除对结果的人为解释，ALS中碳酸锂试验的患者病例记录数据（LiCALS；ISRCTN 83178718）被用来做比较。
对于LiCALS研究，基于ALSFRS-R的算法与实际临床分期的相关性为92％。但是，在开发ALSFRS-R之前收集了利鲁唑剂量范围的研究数据，因此作者使用根据电子病历的功能评分开发相应算法的相同原则，以分配King's临床分期。
King’s 临床分期
1-3期依次表示1-3个临床部位受累，4期表示持续的呼吸衰竭或营养衰竭，5期代表死亡。
根据修改后的Norris量表，英国医学研究理事会的肌肉强度评分，El Escorial类别，胃造口术数据和肺活量等问题，按照特定标准（附录）确定受影响的领域。
为了便于分析，气管切开术和插管术被分类为等同于死亡。
分配至第4期需要营养不足以进行胃造口术，或呼吸衰竭以充分要求无创通气。因此，作者将胃造口术的插入或等于或低于预期的75％的肺活量作为第4期的替代指标。
2，统计分析
由于不同治疗组的入组阶段可能不同，因此可能会影响分析。为此，作者对入组和治疗组的阶段独立性进行了χ2检验。
为了检验在所有疾病阶段都能看到利鲁唑治疗益处的假设，作者估算了每个治疗组每个临床分期的平均持续时间。使用Kaplan-Meier乘积极限分布来比较治疗组改变阶段所需的时间。测试是重复的，对入院阶段进行分层，并且仅限于进入第2或第3期的参与者。
作者使用Cox回归来确认治疗组对临床阶段时间有任何影响，并控制了协变量。
作者完成几次敏感性分析，以确保结果可靠。
由于先前研究未使用King临床分期来估计药物获益时间，因此作者也对LiCALS数据进行了相同的分析，以排除试验数据中的伪像作为发现的基础。
为了确认结果不是分析方法的假象，作者使用另一种方法即治疗的多状态结果分析（Multistate Outcome Analysis of Treatment, MOAT）。
使用IBM SPSS Statistics 24.0，RStudio 1.0.143，R Foundationfor Statistics Computing 3.4.1和SAS 9.4进行统计测试。
四、研究结果
作者从最初的剂量范围研究中获得了分配给所有959名患者的数据和病例记录。其中，237名患者分配给利鲁唑50 mg /天，236名患者为100 mg /天，244为200 mg /天，以及242患者给予安慰剂。355例患者纳入ALS阶段2，451例患者纳入阶段3，以及153例患者纳入阶段4。结果显示不同组间纳入时的临床分期无统计学差异（p = 0.22）。如表1和图1所示，尽管各治疗组之间在过渡到下一个阶段所用的平均时间没有差异，接受100 mg /天利鲁唑治疗的未过渡期患者的时间要比接受安慰剂的未过渡期患者的时间更长（log-rank p = 0.037），治疗组和安慰剂之间从第2或第3阶段到后续阶段或死亡的时间没有显着差异。
表1，利鲁唑或安慰剂治疗肌萎缩性侧索硬化患者的分期延长时间
图1，接受利鲁唑或安慰剂治疗的患者在肌萎缩性侧索硬化每个分期的进展。（A）与安慰剂相比，每天100 mg利鲁唑的治疗显著延长了第4期的时间（p = 0.037）；（B）与安慰剂相比，第2阶段所有剂量的治疗均未延长时间（p = 0.827）；（C）与安慰剂相比，第3阶段所有剂量的治疗均未延长时间（p = 0.882）。
如图2所示，将Kaplan­ Meier分析限制为利鲁唑的推荐治疗剂量为每天100 mg仍显示出第4期的延长（HR为 0.53，95％CI 为0.35 - 0.81；p = 0.003），在入组时按分期分层后仍然存在（p = 0.003）。
Cox回归证实治疗组对第4期的时间有影响（p = 0.009），与入组时临床分期的影响无关（p < 0.0001），与纳入时临床分期的影响无关（p < 0.0001），没有证据表明治疗组与入院时，年龄或性别之间相互作用的影响。
表2，变量对肌萎缩性侧索硬化第4期时间的影响
如图2所示，整体分析所有治疗组与安慰剂的比较，发现治疗组的第4期显著延长（HR为0.66，95％CI为0.48 – 0.91；p = 0.01），分析仅限于对安慰剂的两种较高剂量，但其他分期没有延长。将定义为第4期的肺活量阈值更改为80％或更小并没有改变发现（p = 0.014），尽管将其降低到预测的70％或更小意味着只有39例患者符合第4期的呼吸标准，以及延长治疗的第4期的效果不再明显（HR 50 mg vs安慰剂0.84 [0.51–1.37]，100 mg vs安慰剂0.60 [0.36-1.00]，200 mgvs安慰剂0.67 [0.42-1.08]；p = 0.18）。
不论第4期的定义如何，联合使用治疗组的结果均无变化：肺活量为70％或低于预期，高剂量相对于安慰剂HR 0.64（95％CI 0.42-0.98），p = 0.037，所有剂量相对于安慰剂0.69（0.47-1.03），p = 0067；对于80％或低于预期的肺活量，较高剂量相对于安慰剂0.66（0.51–0.86），p = 0.002，所有剂量相对于安慰剂0.68（0.54–0.87），p = 0.002。 
图2，被给予100 mg加200 mg利鲁唑或安慰剂的患者从肌萎缩性侧索硬化每个分期的进展。（A）与安慰剂相比，更高剂量的治疗在第4期的时间显着延长（p = 0.006）。；（B）与安慰剂相比，第2期高剂量治疗没有延长时间（p = 0.994）；（C）与安慰剂相比，第3期较高剂量的治疗没有延长时间（p = 0.859）。
为了排除对结果的人为解释，作者使用来自LiCALS试验的数据进行了比较测试。
该试验中所有217例患者纳入第1期，其中214人被随机分配--107人被分配给予利鲁唑治疗，107人被给予安慰剂处理。锂治疗并未延长任何阶段的持续时间（对于第1期，HR 1.00，95％CI 0.84-1.19，p = 0.98；第2期，1.04，0.83-1.30，p = 0.73；第3期，1.40，0.96-2.04，p = 0.082；第4期，1.51，0.74-3.05，p = 0. 25）。
MOAT分析证实了Kaplan-Meier方法的发现，表明用利鲁唑治疗的患者的第4期比安慰剂治疗的患者更长（见表3）。
表3，从肌萎缩性侧索硬化的一个分期过渡到下一分期时间的多状态结果分析
五、讨论
1，总结
这项研究的发现表明，利鲁唑的药物获益是通过延长ALS的第4期而不是延长第2、3期或减慢疾病来实现的。
这一发现需要在前瞻性研究中得到证实，并且仍然需要分析第一阶段的治疗效果。确认药物获益的ALS分期对于开始治疗前的患者咨询非常重要。
在未来的ALS临床试验中应使用分期来评估生存获益发生的阶段，并且类似的方法也可以用于其他神经退行性疾病。
2，优势
本研究通过对既往研究中的病例做重新分析，却发在了30分的期刊，主要在于
1）选题好，选择了一个重要而未解决的临床问题；
2）充分应用了统计学分析，并且多种统计方法反复验证了一个结果；
3）最后用另外一个数据库验证了本数据库中的结果。
3，局限性：
（1）这是事后分析，因此没有提供与预先指定的分析相同水平的证据，因为研究设计未考虑在计算统计功效或评估标准中进行分期；
（2）原始试验的严格纳入标准存在局限性，该标准仅限于符合El Escorial可能或确诊的ALS患者。这使得研究无法分析利鲁唑在疾病1期的治疗效果。要确定利鲁唑是否在第1阶段发挥效用，还需要进行专门的试验；
（3）在原始研究中未记录患者体重，从胃造口术就可以推断出阶段4定义的营养成分。这项研究的发现需要在以后的试验中通过定期记录体重进行验证。
Hanson解读
之所以解析这篇论文，是因为这篇论文有以下特点：
  • 纯临床研究；
  • 只需要利用既往数据库就可以完成；
  • 课题设计简单，其他医生可以照猫画虎；
  • 可以为其他疾病中分期研究所借鉴；
  • 发在神经科顶刊。
但因为，这项研究方法学科学而严谨，解决了临床重要而未解决的问题，所以能够发展神经科顶刊。
这篇论文不仅仅是一篇非常好的SCI论文模板，也是一个很好的研究生课题，以及一些小的基金设计，如首特基金、或者博士后基金等的课题模板。
只要有完整的临床数据库，就可以做类似的研究。
论文之所以能够发表，都是因为有First ＆ Last之基础。
1），First，即创新性。
前面已经说明了本研究的优势。找到目前研究中的gap，针对这个gap的研究，就是创新。
而这项研究，gap是不知道利鲁唑到底影响ALS的哪个病程阶段。
2），Last，即严谨可靠。
本研究中，
1）精确地定义入排标准和各个观察指标；
2）多种统计方法验证同一个结果；
3）再用另外一个数据库验证该结果。
4）所以，规范严谨的统计分析是关键。
3），临床启发
认真学习这篇论文，我们可以想到以下题目：
1）这项研究是回顾性分析，可能在ALS中用前瞻性研究设计中验证这一研究结果；
2）使用与现有数据相似的回顾性研究地确认这些发现。
3）以此类推，在其他神经退行性疾病及慢病的研究中，应使用类似的方法，表明治疗方案在临床的哪一阶段发挥效应。如癌症、老年性痴呆，自身免疫性疾病、慢性肝炎等等很多疾病；只要有临床分期，就可以做。小伙伴们自己琢磨吧。
好了，今天的分享就到这里；希望对您有所启发。也许您很快就可以做出针对您研究疾病的分析。
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临床医生可以参考这些推文，根据实验需求和条件限制、并充分发挥自己的优势，来选择最适合自己的研究方法。
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编辑：Henry。本文由李博士撰稿，Mark点评。
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