早筛、早诊、早治，被公认为是降低癌症发病率和死亡率的有效手段。

与传统检测方案相比，肿瘤基因检测方案已经表现出了多个方面的优势。基因检测包括组织活检和液体活检两大类，其中对肿瘤早诊最有效的方法则是液体活检 —— 肿瘤无创诊断技术。

与组织活检不同，液体活检能够实时实现对肿瘤组织的实时动态检测、克服肿瘤异质性并提供全面检测信息。大量研究显示液体活检生物标志物具有改变肿瘤诊疗范式的潜力，具有极高临床应用和市场价值。并于 2015 年入选 MIT 科技评论（MIT Technology Review）“年度十大突破性技术” 之一。

据 BCC Research 和 L.E.K Consulting 统计，2019 年全球液体活检规模约为 113 亿美元，到 2023 年，全球液体活检市场空间有望达到约 240 亿美元，年复合增长率约为 20.5%。液体活检及肿瘤早筛是未来潜在市场空间巨大的细分医疗赛道。

默克集团是该赛道的领跑者之一，这是一家有着 350 多年历史的全球领先的科技公司，专注于医药健康、生命科学以及电子科技三大领域。其中在生命科学业务领域，默克通过与客户和行业开展合作，解决生命科学领域的难题，还能够为体外诊断制造商提供从概念到临床阶段的原材料、技术支持和服务。

默克在临床生物标志物伴随诊断领域的全球策略，临床应用现状和趋势展望如何？未来，液体活检技术会有哪些机遇和挑战？

近日，生辉独家专访了德国默克临床生物标志物和伴随诊断全球负责人 Jürgen Scheuenpflug 博士，他针对这些问题从多方面一一作答。

图 | 德国默克临床生物标志物和伴随诊断全球负责人 Jürgen Scheuenpflug（来源：受访者提供）

Jürgen Scheuenpflug 博士现在默克德国达姆施塔特总部工作，现任默克临床生物标记物和伴随诊断全球负责人，默克医药健康保健精准医学指导委员会主席。他在个性化医疗领域拥有近 20 年从业经验，曾负责领导德国柏林联邦风险评估研究所授予资助的项目。

“重点关注精准医学驱动的临床生物标记物和伴随诊断”

生辉：在您看来，在全球精准医学蓬勃发展的时代，目前伴随诊断还存在哪些挑战？

Jürgen：对于全球制药公司，在全球范围内，各地的伴随诊断（CDx）开发都不尽相同，相应也必须面对多样化的监管环境。

在美国，很早之前就有了伴随诊断的相关政策，但在美国之外一下国家和地区，CDx 的发展仍然处在日趋成熟的过程。此外，除了有不同的监管要求，同时不同国家和地区对所提交 CDx 审评材料的判断和评估方式也各不相同。

由于治疗和检测模式在不断发展更新，使得证明检测性能和临床效用的相关性变得困难，这是 CDx 面临的挑战。

一方面，监管是一个重要的考量，另一方面就是价值评估。比如说，创新生物标志物检测的临床使用价值如何？如何定义和评估检测价值？该系统如何与医药报销相关联（提供可行性解决方案对于诊断公司的合作伙伴很重要）？如何真正扩大对接全球医疗系统？

不仅仅着眼于临床生物标志物检测的短期利益，而且还要着眼于为全球医疗系统增加收益、降低风险的长期价值甚至更可持续发展的价值。

生辉：默克解决这些挑战的策略是什么？

Jürgen：我们的策略是重点关注伴随诊断的生物标志物平台，大体可以分为两个方面：

一是，经典的组织病理学平台以及与免疫治疗相关的免疫表型分析平台；

二是，基因检测平台，我们专注于推动 NGS 测序技术在组织和液体活检领域（血液，尿液等）的应用。

（来源：受访者提供）

此外，我们认为在跨医疗领域，开展相关教育也很重要，比如说，讲解临床生物标志物检测是如何主导并改善个性化治疗，从而为医疗系统带来长期利益。同时使用诸如真实世界组学（Real world Omics）等更具创新性的方法，并围绕这些创新数据建立全球和 / 或区域合作伙伴关系。

默克有其制定的企业责任计划，其中精准医疗是其中一个关键组成部分，因为我们认为，我们有责任支持创新，特别是针对一些罕见疾病。

机遇与挑战并存

生辉：液体活检技术目前的机遇和挑战分别是什么？

Jürgen：挑战显然是目前的技术对低脱落类肿瘤缺乏敏感性，理论上所有肿瘤组织都会将其 DNA、RNA 或其它物质脱落到血液中。但是，由于解剖位置或组织学特征等原因，有一些肿瘤很少会将其遗传物质等脱落到血液中，例如脑胶质母细胞瘤；

同样的问题也出现在疾病不同分期检测的灵敏性上，我们在疾病晚期，比如出现转移的肿瘤 Ⅳ 期检测上有相当大的进展，但在 Ⅲ 期、Ⅱ期或 I 期阶段，就会有局限性；

不仅如此，液体活检的 NGS 测序技术成本高，而且往往是由中央实验室提供服务， “去中心化” 将更以利于临床推广和应用。

液体活检技术真正关键的挑战是指标的评估，如只关注一种标志物分析平台和一种模型。现在我们抓住机会，扩展到多种标志物平台和多和模型分析，并将技术平台与先进的人工智能和机器学习（ AI/ML）数据分析方法相结合；

同时，这也意味着我们将拓展高质量的液体活检训练集。将液体活检技术与影像学组学（Radiomics）结合，更好地分析复杂的数据信息，液体活检技术的出现将改善 CT 和 MRI 的经典评估。另外，我们还可以更好地理解靶向治疗中选择压力下的克隆演变，以及不同癌症的起源，比如肺癌和结直肠癌。

生辉：NGS 分子诊断领域内，液体活检技术拥有哪些优势？

Jürgen：最明显的优势是液体活检技术是一种以患者为中心的方法，因为其入侵性更小、更方便，我们可以为肿瘤患者提供全病程的检测服务；

（来源：受访者提供）

另一个优势是评估预后。我们可以实时地了解药物干预对肿瘤特征的作用效果，了解分子层面的变化，从而预测可能出现的不良反应。我们研究转移性肿瘤克隆、亚克隆的分子特征，检测肿瘤复发并评估耐药性的主要或次要诱因；

成本也将是 NGS 液体活检技术的一大优势。多种复杂的基因突变，例如基因扩增和基因融合，可以通过 NGS 平行检测评估。因此，与 PCR 和其他单一标记或少数标记测试技术相比，基于 NGS 的液体活检技术更具有成本效益优势；

最后，液体活检还为免疫疗法创造了价值，这对于患者疾病分型和治疗决策非常重要。因为基于 NGS 的液体活检还能够评估肿瘤突变负荷（TMB）等标志物，这些标志物对治疗具有很大的影响，可能为肿瘤患者带来更多治疗机会。

生辉：默克集团选择液体活检合作伙伴的标准和考量因素是什么？

Jürgen：高质量的技术和数据分析是第一位，数据完整具有可追溯性，具备出色的项目管理能力，能够对我们的需求迅速做出反应，并在液体活检领域不断追求卓越。在临床试验中，我们总是会面临紧迫的日程安排，我们需要确保所做的任何测试开发与临床开发时间同步并匹配；

同时，默克在推广数据驱动的方法并制定决策时，更需要确保数据具有高质量并遵循数据标准要求；

除此以外，我们的合作伙伴需要能够提供创新技术，具有卓越的分析能力和经证实的临床实用性。同时合作伙伴需要拥有强大的科学背景和专业知识，因为我们希望转向多组学方法，这就需要合作伙伴有强大的生物信息学和 AI 机器学习能力；

当然如果我们谈到伴随诊断的发展，我们肯定还需要合作伙伴具有专业的报批经验和商业化能力，还要充分考虑临床需求，与我们配合共同优化上市后的检测；

最后也是最重要的是，我们的合作伙伴还需要具备以患者为中心的意识并为之积极努力，支持默克实现精准医学目标。

“液体活检是分子诊断的未来”

生辉：作为一家在全球范围内成功开展液体活检（ LBx）临床应用以支持临床项目的跨国公司，默克集团如何看待液体活检的未来发展方向？

Jürgen：液体活检未来极具发展前景，尤其是基于 ctDNA 的医学转化研究和诊断。

液体活检技术包括动态 ctDNA 评估和建模，这将有助于实时调整联合用药策略和用药剂量。

例如，根据不良事件的发生，制定药物服用剂量。我们认为液体活检的应用空间非常广泛，不仅限于 ctDNA 的读值、而且能支持治疗决策、帮助患者选择靶向治疗、实现动态监测肿瘤。

（来源：受访者提供）

实际上，我认为液体活检还可以扩大应用于多组学领域。在多组学领域内，可以专注于蛋白质组学和代谢组学，同时由人工智能和机器学习方法和算法提供支持。我相信，液体活检是分子诊断的未来。

生辉：在默克集团看来，在未来 5 年内这个行业内会出现哪些趋势？

Jürgen：液体活检技术在不断发展，未来五年，人工智能（AI）驱动的多组学研究会越来越多。目前的研究方法是一维的，只关注一种检测分析，并不能为我们提供医疗决策所需的所有信息，我们可以通过使用多组学的分析方法来丰富检测指标；

通过更深层次的探索，例如表观遗传学方面可以基于甲基化组的检测，更灵敏地检测到肿瘤指标，这意味着启动子区的甲基化区域可以决定某些基因的表达，而这些基因与癌症疾病和医疗干预密切相关；

采用多维度的联合动态疾病监测方法，例如将 ctDNA 评估与影像组学 (Radiomics) 相结合，影像组学也是 AI 驱动的方法，结合临床常规中的影像检查，如 CT 或 MRI 等。当然，我们会看到越来越多经过验证的实体肿瘤早期检测方法，虽然多种癌症的早期检测门槛很高，但我认为我们正在朝着这个方向前进；

最后，随着各种先进数字设备的发展，我们将看到越来越多的数字生物标志物，这将加速个性化诊断和治疗。

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