相关共识推荐未具体说明用法用量
撰文 | 燕小六
近日，《中国中西医结合儿科学》发布《儿童流行性感冒中西医结合防治专家共识》（以下简称“共识”）。
在“对症用药”章节，“共识”称：“持续高热为主要症状，口服布洛芬或对乙酰氨基酚退热效果不佳时，可考虑联合使用喜炎平注射液、热毒宁注射液。喜炎平注射液用于2岁以上儿童，1-2岁幼儿慎用。热毒宁注射液可用于3岁以上儿童。静脉用药要密切监测有无输液反应等发生。”
公开资料显示，喜炎平注射液、热毒宁注射液皆为中药制剂，给药途径均为静脉滴注。
“共识”未对这两种药物联合使用的具体方法，做出说明。
“医学界”查阅国家卫健委和国家中医药管理局联合发布的《流行性感冒诊疗方案（2020年版）》（以下简称“方案”），未发现关于喜炎平注射液、热毒宁注射液的使用推荐或说明。
2020年初，喜炎平注射液曾引起一场学术热议。当年1月27日，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》发布。治疗部分“中期：疫毒闭肺”，推荐中成药包括喜炎平注射剂等。
当时，上海市儿童医院药剂科李志玲在接受媒体采访时表示，喜炎平注射液的药效并不明确，安全性也未经认证，并不推荐使用。
屡涉不良反应风波
喜炎平注射液是青峰医药集团有限公司的独家产品。公司官网信息显示，其主要成分是穿心莲内酯总磺化物，具有抗炎、退热、抗病毒等药理活性。
多篇报道显示，喜炎平注射液上市超过30年。2016年，该药在清热解毒类中药注射液市场销售排名前三，市场规模约26亿元，多用于儿科。
近10年来，该药出现在多份儿童传染性疾病诊疗指南、共识中。根据《喜炎平注射液临床应用专家共识（儿童版）》，小儿病毒性肺炎（2011年）、小儿急性发热（2011年）、手足口病（2016年）、儿童肺炎支原体肺炎（2017年）等14项指南/共识，均有喜炎平注射液使用等内容。这些指南/共识未对具体使用方法做出推荐。
但在《健康时报》2017年文章《10岁男孩注射后休克死亡 儿童常用药喜炎平问题不断》称，喜炎平注射液“是一个问题丛生的药品”。在其上市的年代，中药注射剂的审批机制不完善，药物疗效、安全性缺乏高质量研究数据的支持。
国家药品不良反应监测中心自发呈报系统数据显示，2005年至2012年间上报的喜炎平不良反应事件，共有9633例。
2012年6月，原国家食品药品监督管理局发布“药品不良反应通报（第48期）”称，2011年全年，收到有关喜炎平注射液的病例报告，共1476例。严重不良反应中，过敏反应所占比例较大。
喜炎平注射液易致过敏反应，或与生产工艺有关。药物中一些成分进入体内，可能成为潜在过敏原。同时，相关成分在配制和放置过程中，可能产生新的杂质。再加上静脉滴注是将药物直接输入血液中，缺少消化道的处理，过敏原或杂质易引起过敏反应。
2018年，《药物流行病学杂志》发表《基于文献的喜炎平注射液不良反应分布特征探索》指出，喜炎平注射液相关的上市后研究数量多达1500余篇，但研究质量普遍不尽如人意，存在不良反应相关信息报告比例过低、后续处理等信息报告比例更低等问题。现有文献质量堪忧的问题，也急需研究者、企业、期刊和政府充分重视，各司其职营造高质量证据诞生的必要氛围。
一男童注射后休克死亡
儿童对药物的消除慢、耐受性差，易产生蓄积。2010年6月，《国家中医药管理局关于印发中成药临床应用指导原则的通知》称，儿童患者使用中成药应尽量采取口服或外用途径给药，慎重使用中药注射剂。
如果用药，儿童发生不良反应几率较高。
“药品不良反应通报（第48期）”显示，2011年全年，有关喜炎平注射液涉及14岁以下儿童患者的病例报告达1048例，占整体报告的71.00%。主要不良反应表现为过敏样反应、过敏性休克、紫绀、呼吸困难等。其中严重报告28例，过敏性休克病例共5例。
据公开报道，发生过儿童疑似注射喜炎平死亡的案例。
2017年12月2日，陕西一名10岁男孩在注射该药时，突然出现休克症状，经抢救无效身亡。据男孩姐姐提供的就诊信息，其死亡前注射的药物是5%葡萄糖注射液+喜炎平注射液。
在悲剧发生前，当年9月，国家食品药品监督管理总局曾紧急叫停喜炎平注射液，称全国集中出现10例接种后严重不良反应。根据要求，相关产品需即刻召回，并彻查药品质量问题。
彼时，青峰医药集团有限公司共召回喜炎平注射液47万8252支，生产线全面停产待检。企业方面解释，相关事件极有可能是操作不当造成的事故。
值得注意的是，在10岁男孩身亡前两天，经江西省食药监同意，喜炎平注射液恢复生产。
《基于文献的喜炎平注射液不良反应分布特征探索》一文建议，应充分利用医疗大数据开展更多关于儿童的足够规模的主动监测。
北京中医药大学一硕士论文聚焦《喜炎平注射液临床应用风险评价及其说明书修订程序研究》。文章称，4岁以下儿童应禁用该药。
热毒宁的不良反应在增加
“医学界”查询发现，儿童使用热毒宁注射液的安全性问题，也颇受关注。
热毒宁注射液是由青蒿、金银花和栀子提取精制而成的一种纯中药制剂。《南京医科大学附属南京儿童医院104例热毒宁注射液致不良反应报告分析》称，金银花所含绿原酸是一种半抗原，为常见的致敏物质，与血浆蛋白的氨基缔合成免疫原性复合物而引起过敏反应，严重时可致过敏性休克，甚至死亡。且药用辅料聚山梨酯-80，也具有显著的致敏作用。
文章显示，热毒宁注射液暂不需经皮肤过敏试验，有些医院滥用该药，致使不良反应呈增长趋势。而儿童是不良反应的高发群体，尤其是男性患儿。且年龄越小，用药风险越高。不超过5岁的患儿发生不良反应的几率，约为6-10岁患儿的两倍。
该文还强调，生产厂家应细化热毒宁注射液在各年龄段的剂量、疗程，及时修订和补充药品说明书，指导临床合理用药。
2019年12月12日，国家药监局官网发布关于修订热毒宁注射液说明书的公告。在“禁忌”项增加“2岁以下儿童禁用”，但公告未对儿童临床应用做出精确的剂量要求。根据该药说明书，“3-5岁最高剂量不超过10mL，1日1次”。
能不能联用？
关于中药注射剂联用，我国有明确的文件说明。
2008年，原卫生部、原国家食品药品监督管理局和国家中医药管理局联合发布《中药注射剂临床使用基本原则》，规定“中药注射剂应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。谨慎联合用药”。
喜炎平注射液、热毒宁注射液相关文献也声明，联用会增加不良反应。
数据表明，热毒宁注射液联用2种或2种以上其他药品时的不良反应发生率均超过10%。《南京医科大学附属南京儿童医院104例热毒宁注射液致不良反应报告分析》称，临床应尽量避免热毒宁注射液联用抗菌药和其他中药注射剂。
“药品不良反应通报（第48期）”指出，喜炎平注射液严禁与其他药物混合配伍，谨慎联合用药，如确需联合使用其他药品时，应谨慎考虑与本品的间隔时间以及药物相互作用等问题。
资料来源：
1.儿童流行性感冒中西医结合防治专家共识. 中国中西医结合儿科学. 2021年10 月第13卷第5期
2.流行性感冒诊疗方案（2020年版）. 中华临床感染病杂志. 2020,13(6) : 401-405,411. DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2020.06.001
3.基于文献的喜炎平注射液不良反应分布特征探索. 药物流行病学杂志. 2018年第27卷第5期
4.喜炎平注射液临床应用风险评价及其说明书修订程序研究. 北京中医药大学. 中医内科学. 2019年07期
5.南京医科大学附属南京儿童医院104例热毒宁注射液致不良反应报告分析. 药物评价与研究. 2016, 39(6): 1066-1069
6.《10岁男孩注射后休克死亡!儿童常用药喜炎平问题不断》.健康时报
7.中药注射剂进入新冠《诊疗方案》，专家：“要看是否经得起考验” . 中国新闻周刊
来源：医学界
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
制版：薛娇
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