🧠 脑科学实验室 Vol.4
如何感受，为何感受
i-BrainScience脑科学实验室 是IDG资本推出的脑科学专栏，分享日常生活中无处不在的脑科学知识。基于对脑科学价值的深刻认知，IDG资本10年来始终支持脑科学基础研究。

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今天的内容和“感受”有关。
无论你身处寒潮来袭的北方还是在仍在秋初的南方，会分别感受冬天风的寒冷或南方特有的湿寒；每天的通勤路上，我们也会感受到鞋子是否舒适；捡起路上掉落的树叶时，也可以感受它是否仍然柔软——这些对于温度、触摸和运动的印象，几乎每个人都可以感受到。
不过你是否想过，这些热或冷，硬或软，疼痛或压迫，是怎么来的？这些感知是哪些神经导致的，它又是如何启动的？
带着这个疑问，走进今天的脑科学实验室。
全文共计2916字
阅读时间约4min
今年的诺贝尔生理学或医学奖授予了生理学家David Julius和神经科学家Ardem Patapoutian，以表彰他们在发现温度觉和触觉受体方面做出的突出贡献。
而两位科学家的研究成果，让引言中的问题有了答案。
©nobelprize.com
具体来说，David Julius 利用辣椒素（一种从辣椒中提取的刺激性化合物，能产生灼烧感）识别出了皮肤神经末梢上对热做出反应的感受器（TRP通道）；Ardem Patapoutian利用压力敏感细胞发现了一种对皮肤和内部器官的机械刺激作出反应的新型感受器，并用希腊语将其命名为Piezo通道。
目前任职于清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院的肖百龙教授曾在 Ardem Patapoutian 实验室做博士后研究，对Piezo通道被授予诺贝尔奖起到了重要的推动作用。
2019年，肖百龙教授（右一）与博士后导师Ardem Patapoutian（左二）©肖百龙教授供图   
肖百龙教授与清华大学李雪明实验室合作完成与本次诺奖直接相关的介导触觉、本体觉感知的Piezo2通道的三维结构解析；诺奖官网介绍此次诺奖工作的科学背景时，引用了肖百龙实验室5篇论文，配图亦源自其所解析的Piezo2通道的结构。
诺奖官网引用的肖百龙教授的介绍图片 ©nobelprize.org  
此次诺贝尔生理学或医学奖的选择，被很多人认为是与大众日常生活最贴近的研究成果。
略过长长的专业科普文章，在清华大学继续展开机械感知研究的肖百龙教授，手把手解读了与我们日常生活最为贴近的诺奖成果到底指什么。
我们感受到的一切
及其背后的原理
Q1：TRP蛋白和Piezo蛋白与我们究竟有哪些关系？
肖百龙：它们直接影响人和其他哺乳动物在内的生物机体感知环境的方式，是非常基础、非常重要的元素。
拿我主要研究的Piezo通道来说，Piezo家族有两个成员:Piezo1和Piezo2。
我们发现，Piezo1在心肌细胞里参与感知心脏收缩舒张所产生的剧烈机械变化，从而调控心脏稳态；此外，Piezo1对骨的生成和重塑非常重要，长期卧床患者或前往太空的宇航员常患有骨质丢失问题，而骨骼之所以能感受到重力，是因为成骨细胞中表达了Piezo1。
当Piezo1功能太强会导致红细胞变形，令其携带氧气的功能发生紊乱，造成贫血；反之，Piezo1的缺失则会导致淋巴管水肿、胚胎流产等症状。
再说Piezo2，它直接和我们的触觉感知相关。我们的每一个拥抱、早晚高峰挤过的地铁、健身时举的哑铃......太多大家习以为常的行为，都需要Piezo2的参与。
Piezo2还与本体觉息息相关。本体觉就是我们自身的肌肉状态——我们能在走路时保持稳定、在骑车时保持平衡，是因为神经系统中的Piezo2能监测到肌肉的整张度。另外，我们的内脏器官的机械变化，譬如血压、呼吸、膀胱充盈度等也被Piezo2所监控，如果患者的Piezo2缺失，会因为不能感知膀胱充盈度而出现泌尿异常。
诺奖官网对拥抱时我们感受到的压力的阐释图 ©nobelprize.org  
已有非常明确的遗传学证据表明，如果Piezo2缺乏或发生突变，会引发明显的触觉缺陷，患者的本体觉也会受到很大影响。举个简单的例子，缺乏Piezo2就像我们被蒙住眼睛，被屏蔽了视觉信息，于是我们就走不稳路、摸东西也摸不准。
Piezo2的缺失还会导致骨骼系统变形。例如，脊柱中正是因为两侧肌肉牵拉，张力平衡，而缺失Piezo2的病人无法感受肌肉张力，两侧肌肉就会失去稳态，导致脊柱发生严重的弯曲、变形。
Q2：媒体此次诺奖的发奖理由“touch”报道为触觉，但听完您的介绍，感觉“touch”并不是简单的“手摸到了什么东西”，它其实非常广泛对吗？
肖百龙：对！从力学的角度来说，只要有接触就会有力的产生，因此只要有接触就会造成力的感知，这个感知很有可能就是通过Piezo通道来介导的。Piezo2主要和触觉、本体觉、内脏觉机械力感知相关，而Piezo1则在机体的很多细胞组织中都存在。从这个角度来说，Piezo通道的功能非常广泛，因而也是无比重要的。
Q3：您现在在清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院的主要工作是什么？
肖百龙：2013年到清华以后，基于我们在生化方面的优势，结合冷冻电镜技术的突破，当时我们就跟清华这边做结构的老师合作，首次报道了第一个Piezo1通道的三维结构（Nature 2015），在之后继续研究了Piezo通道的一系列结构 。
近10年来，我和我的课题组一直在致力于探究哺乳动物包括人类自身如何感知机械力这一生命科学本质问题，聚焦于从分子、细胞及动物水平解答机械力分子受体-机械门控Piezo通道如何将机械力刺激转化为电化学信号并决定其生理病理功能这一关键科学问题，并致力于开发Piezo通道新型药物和技术。
清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院
关于机械感知的研究成果

在机械感知领域，清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院已取得一系列卓越成果，不断推动“感受”背后的科学原理研究。
比如听觉（点击左侧链接即可查看官方学术快报）。我们知道，有些动物发展出了超常的感受和产生高频声音(>20 kHz)的能力，通过超声进行交流的动物的听觉频率范围远大于人类——然而生物学基础并不清楚，这么高频的声音是怎么被动物所感知的。2021年7月13日，美国科学院院刊（PNAS）在线发表了清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院、清华大学生命科学学院熊巍课题组标题为“PIEZO2 mediates ultrasonic hearing via cochlear outer hair cells in mice”的研究论文，详细阐述了超声听觉的分子和细胞机制。
熊巍博士从0到1的开发出一系列技术和方法，结合小鼠遗传学，鉴定Piezo2是超声感知的分子之一，且发现Piezo2是通过外毛细胞发挥作用的。该研究首次揭示了的超声听觉和超声转导的生物学机制，提示可能的听觉解析频率的新机制，为研究基于听觉和言语的社交行为的相关神经机制提供新的动物模型。
比如干饭人的进食感受（点击左侧链接即可查看官方学术快报）。清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院、清华大学生命学院张伟研究员课题组在Neuron 杂志发表题为“内脏机械感受神经元通过Piezo控制进食”的研究论文，报道了关于机械感受产生饱腹感的神经机制的最新研究结果。
文章中讲到，进食是一种非常复杂而又受到精细调控的行为，消化道时刻处于动态调节过程，人体可以“感受”到消化道不同部位的机械信息，并对这些信息做出及时的反应。例如，当进食到一定阶段时，最先感受到由机械敏感神经元带来的饱胀感；而长时间未进食时，由于肠胃排空所激发的机械信息会带来迅速的饥饿感。张伟的研究进一步鉴定出大脑中一群表达Piezo的神经元，失去这些神经元会导致过度进食，而激活它们可以抑制进食。
关于温度觉和机械感知的突破性发现，让人们对神经系统如何感知热、冷和机械刺激的理解迅速加快。
作为国内最早关注并出资支持脑科学研究的投资机构，IDG资本期待清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院以及更多的科学家参与其中，解答更多看似日常实则影响深远的关于“感受”的问题，阐明它们在各种生理过程中的功能，在未来大范围应用在众多疾病的治疗中。
关于清华大学-IDG/麦戈文脑科学研究院
清华大学-IDG/麦戈文脑科学联合研究院成立于2013年，目标是凝聚神经科学与神经工程学科的优秀学者与研究生，建成世界一流的脑科学研究机构。目前研究院已拥有近20个独立实验室，两百多名在读研究生与博士后。与过去传统意义上的细胞和分子层面的脑科学研究不同，学院研究将专注于将最先进的工程科学技术的新发现和新进展应用到脑科学的研究中去，从而对如何理解大脑、重造大脑、保护大脑进行最为前沿的探索。
肖百龙教授采访内容出处：
[1] 返朴 | 肖百龙解读诺贝尔奖：Piezo的发现故事和未解之谜 采访者Idobon
https://mp.weixin.qq.com/s/6lMXssEtfeV9b5nLpRxH8Q
[2] 知识分子 | 导师获诺奖，我还要继续同一领域的研究吗 作者陈晓雪
https://mp.weixin.qq.com/s/yBpMSHRW397iNOZA-mvjgg
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关键词
细胞
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