ADC、PDC、SMDC……这些偶联技术将如何进一步发展？看看这些专家怎么说

传统的化疗手段除手术外，治疗肿瘤的主要方法通常为铂类药物、烷化剂及紫杉醇类等细胞毒分子。虽然这些化疗药物可有效阻止或减缓恶性肿瘤生长，以至如今仍被广泛作为临床一线治疗方案使用，但是很大一部分化疗药物并不具备靶向识别肿瘤细胞的能力，通常伴有全身毒性，有较大不良反应。

如何在降低副作用的同时提高疗效？偶联药物技术或许是一个解决方式。通过偶联技术，在细胞毒分子基础上，将其与具有肿瘤靶向性的成分偶联，产生一个由多个分子链接在一起的复合物，制成细胞毒分子靶向治疗药物，可有效解决上述问题。

偶联技术的关键在于特定靶向衍生化的蛋白质、DNA、RNA及碳水化合物等新型靶向分子的开发。偶联技术在肿瘤治疗、疾病诊断、高效筛选等方向具有广泛应用，是一个拥有广阔前景的研究领域。

其中，偶联药物是近年来发展的热门领域。说到偶联药物，人们提得最多的是抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）。

但除了抗体偶联外，多肽（peptide-drug conjugate，PDC，多肽偶联药物）、核酸适体（aptamer-drug conjugate，ApDC，核酸适体偶联药物）和聚合物（polymer-drug conjugate，聚合物偶联药物）与毒性分子的偶联物在介导药物靶向递送中均有良好且广阔的应用前景。

今天，我们就来详解如今发展如火如荼的ADC，共话冉冉升起的PDC，以及了解和展望其它新兴偶联药物。

ADC：百年厚积薄发，这发“魔术子弹”市场超百亿美元

说到偶联药物，怎能不说ADC？

这项古老的药物研究技术可以追溯到一百多年前。

1913年，诺贝尔奖得主Paul Ehrlich提出使用抗体靶向治疗疾病的“魔术子弹”（magic bullet）概念。该理论表明，借助这些“子弹”可将药物输送到特定部位，被认为是ADC的最初设想。

ADC发展历程，根据公开资料整理

发展至今，ADC研究历史已过百年。技术也几经更替，目前为止，ADC研发历程已经到第三发展阶段。

三代ADC发展对比，根据公开资料整理

第一代ADC以辉瑞制药的Mylotarg为代表，具有抗原特异性低、毒/副性强、接头不稳定、半衰期短等缺点；

第二代ADC以Seattle的Adcetris和罗氏制药的Kadcyla为代表。与第一代ADC相比，第二代ADC具有抗原特异性强，药效较高，免疫原性较低等优点，但是还是存在毒副作用较强，耐药性，高DAR（drug-to-antbody ratio，抗体的载药率）值等问题；

第三代ADC通过位点特异性偶联，采用新靶点，可拥有均质单一性ADC，细胞毒性分子更有效，精准度更高、毒性更低。

从ADC历代技术更替中，我们不难看出，ADC药物发展技术与5个要素息息相关。

一是靶点的选择。ADC药物主要应用于肿瘤治疗领域，因此要求抗原靶标能够在肿瘤细胞高表达，在正常组织中低表达或不表达，或仅在特定组织中有表达。此外，还要确保目标抗原存在于细胞表面，以便抗体可识别进入，抗原靶标还应具有一定的内吞能力，触发抗原抗体复合物转运到细胞内。

但肿瘤细胞表面抗原数量有限，抗原抗体复合物的内化过程效率通常较低。所以，靶点的选择具有一定挑战性。

二是抗体的选择。ADC药物中抗体应具备高亲和力和高特异性。早期的ADC使用鼠源抗体或嵌合抗体，免疫原性较强；现在ADC开发均采用人源化抗体或全人源化抗体，亲和力较高。

此外，抗体还应具有低免疫原性、低交叉反应性、适当的连接结合特性、较长半衰期等特征。目前已有的ADC抗体均为IgG分子，该分子对靶点抗原具有高亲和力，在血液中有较长的半衰期。

三是细胞毒素分子的选择。细胞毒素分子是决定ADC杀伤力的关键，除需具有极高的毒性外，还需具有足够的水溶性及血清中的稳定性。目前临床使用的细胞毒素药物根据作用机制可分为微管抑制剂和DNA损伤剂两类。

其中，微管抑制剂主要是奥瑞他汀类衍生物auristatins（如MMAE、MMAF、MMAD）、关登素及关登素类衍生物（如DM1、DM4）等；DNA损伤剂主要是Calichemicin、Duoarmycins、阿霉素类、卡奇霉素等。

四是连接子（Linker）的选择，目前主要分为可裂解连接子和不可裂解连接子。连接子是ADC能否有效递送细胞毒性药物的基础，因此连接子必须在血液循环中保持稳定，在进入肿瘤细胞能够快速释放有效细胞毒药物以杀死癌细胞。

五是偶联方式的选择，主要分为非定点偶联和定点偶联。早期使用的是非定点偶联法，产生的ADC差异极大。定点偶联方式为目前常用，即通过基因工程位点进行特异性偶联，该方式产生的ADC更均一。

除了需考虑上述5个关键因素外，抗体的DAR值问题、药物剂量的确定、体内药动学研究、ADC的组织穿透能力等，也都是需要不断优化的问题。

此外，由于我国ADC药物研发起步较晚，所以存在靶点及适应症研发扎堆的现象。从研发靶点来看，目前我国HER2靶点竞争最为激烈，但也不乏c-Met、EGFR、Trop-2、CD20、BCMA等靶点的药物研发；从适应症来看，与国外ADC药物适应症类似，聚焦于肿瘤领域的药物开发。

总体来看，目前全球已有13个ADC药物获批上市。国内从事相关赛道的企业也已超过40家，包括有荣昌生物、东曜药业、乐普生物、康诺亚、嘉和生物、百奥泰、浙江医药、多禧生物、科伦博泰、交联药物、美雅珂生物、恒瑞医药、豪森药业、百济神州、上海医药、复旦张江、复宏汉霖、普众发现等药企，整体一派欣欣向荣。

从市场体量来看，根据《Nature》预测，2020年以前上市的10款ADC产品到2026年销售总额将超过164亿美元。国内ADC市场在2020年启动，预计2024年及2030年分别达到74亿及292亿人民币的规模，2024年至2030年复合年增长率为25.8%。

从发展趋势来看，根据智慧芽（PatSnap）发布的报告预计，全球ADC药物创新已逐步进入黄金发展期，ADC药物已成为全球创新药企布局的重点方向，未来3-5年可能会迎来新的高峰。

由此看来，不断创新与突破才是这片黄金领域未来的破局点。

PDC另辟蹊径，是否为ADC接力者？

相较于目前已经有红海趋势的ADC市场，PDC领域还是一片等待发掘的潜力股之地。与ADC药物相比，PDC药物具有肿瘤穿透性更强、免疫原性较低、生产成本较低、易合成易优化等优点。

PDC的基本组成元素有3个：多肽，细胞素毒物以及连接子。

首先是多肽的选择。近年来随着蛋白质组学、噬菌体展示和多肽固相合成等技术的快速发展，越来越多的新型多肽被发现和被合理设计，极大促进了PDC的发展。

用于PDC的多肽分子一般可分为细胞穿透肽（cell penetrating peptides，CPPs）和细胞靶向肽（cell targeting peptides，CTPs），前者能跨越细胞膜转运药物，后者能特异性地与靶细胞上的受体结合。有文献报道，CPP-药物偶联物可通过转运作用或受体介导的与能量无关的非内吞转运途径进入细胞。

常用CPPs有包括转录反式激活因子（trans-activator of transcription，TAT）、transportan、penetratin 及其衍生物或其它具有穿膜能力的肽。常用CTPs包括精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸（RGD）恒定系列肽、黄体生成素释放激素（LHRH）类似肽、通过噬菌体展示技术筛选出来的新型肿瘤靶向肽等。

再是细胞毒药物的选择。用于PDC偶联的细胞毒药物通常是化疗药物，如紫杉醇、DOX、CTP等，它们通过干扰或阻断细胞增殖过程而发挥抗肿瘤作用。但经典的常用化疗药物因选择性不高、对肿瘤靶向能力差，易导致正常细胞和组织的损伤。形成PDC后可提高这些药物对肿瘤组织的靶向性、减少在正常组织中的分布，从而减轻不良反应。

然后是连接子的选择。连接子是连接多肽和药物的有效桥梁，连接子将会影响多肽或药物的功能。与ADC类似，PDC连接子分为不可断裂型和可断裂型。理想连接子应具备低分子、适当长度、合适的稳定性和极性等特征。

基于以上三要素，PDC具备如下优势。

在技术方面，PDC是一种新型偶联药物，它的设计原理部分与ADC类似，主要用于药物递送和肿瘤靶向，不同之处在于ADC中的抗体成分被可作为靶向配体的多肽分子所取代。

也正是由于PDC将抗体换成了多肽，与ADC相比，PDC具有较小的分子量，所以PDC药物有更好的血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，且不会引起免疫原性反应。

此外，PDC药物还能快速被肾脏消除，对骨髓和肝脏的毒性更低；另一方面，与运输药物专用的噬菌体、腺病毒或其他微生物不同，PDC药物的转载不含有传染性物质。

在工艺方面，PDC靠10个氨基酸左右的肽链靶向肿瘤细胞，通过控制肽链的氨基酸序列改变共轭疏水性和电离，这两者都影响着体外和体内的生物利用度。

与抗体生产的复杂工艺过程相比，PDC可利用固相合成法进行大规模制备，PDC的合成与纯化、贮存和质控也都相对容易，体内外稳定性更好，可有效降低大规模生产的成本。

截至目前，全球已有两款PDC药物上市。

2018年1月，诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A的Lutathera获FDA批准上市。Lutathera是全球首款PDC药物，是一款用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤肽的受体放射性核素治疗(PRRT)药物。

2021年2月，Oncopeptides公司宣布Pepaxto(melphalan flufenamide，也称为melflufen)获FDA批准上市。melflufen是一款用于治疗多发性骨髓瘤的靶向氨肽酶抗癌PDC药物，可将烷化剂与靶向氨肽酶的多肽偶联在一起。氨肽酶存在于所有人类细胞中，在多种肿瘤中过度表达，包括多发性骨髓瘤。

如今，PDC药物领域已吸引了部分生物医药公司的布局，其中既包括诺华、阿斯利康、罗氏等在内的大型医药公司，也有盛诺基医药、主流生物、同宜医药、泰尔康生物等多家中国公司。

全球来看，PDC药物在适应症方面的选择，主要为重大难治性肿瘤，包括脑瘤、转移性非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、胰腺肿瘤、晚期实体瘤等。国内在研PDC药物的适应症则主要为复发性肿瘤、消化道癌、前列腺癌、肺癌、消化系统癌、乳腺癌等。

总的来说，随着筛选靶向肽或具有靶向功能的穿透肽技术的发展，PDC在技术和应用方面的发展也会更加广阔。期待PDC在ADC发展的盛况下另辟蹊径，壮大偶联药物的荣光。

万物皆可偶联：SMDC、RDC、ISAC、FDC…数十种新型偶联药物百花齐放

除了人们较为熟知的ADC、PDC等发展较快、普及较多的偶联药物外，还有一些不为人熟知的偶联药物也在快速发展。

小分子偶联药物（SMDC）、放射性核素偶联药物(RDC）、抗体免疫刺激偶联药物（ISAC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体细胞偶联药物（ACC）、病毒样药物偶联物（VDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）、抗体生物聚合物偶联物（ABC）、抗体降解偶联药物（ADeC）、前药偶联药物（Pro-DC）、纳米颗粒偶联药物、双环肽偶联药物等数十种偶联药物新技术如雨后春笋般纷纷冒出，在偶联药物这座花园中竞相开放。

以下仅列举几种查阅公开资料整理的偶联药物。

SMDC：尚无产品获批上市但国内企业已有布局

小分子偶联药物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）是由小分子的靶向配体与细胞毒药物偶联所得。

与ADC结构部分类似，构成的关键因素有三点：小分子靶向配体、细胞毒分子和连接子。其作用机制也与ADC类似，但SMDC能更快速均匀地分散到肿瘤组织中，且成本低、无免疫原性。

目前SMDC仍未有上市药物，其研发难点主要是小分子配体难以获得，限制了其发展。

2014年，默沙东公司与Endocyte公司合作的SMDC药品vintafolide（长春碱-叶酸偶联物）曾获得有条件上市，但是其Ⅲ期临床试验失败（并未公布具体原因），默沙东与Endocyte从欧盟撤回vintafolide的有条件上市许可申请。

直至今日，SMDC药物研发的历史并不算长，国内外也只有少数几家公司在该领域有所布局，国外代表性公司有Endocyte、Tarveda、Bind Therapeutics，国内仅博瑞生物有公开信息显示布局SMDC药物研发。

RDC：利用核素显像或治疗，有望成为肿瘤诊断新趋势

放射性核素偶联药物(Radionuclide Drug Conjugates，RDC）主要由靶向配体、连接子、螯合物和细胞毒/成像因子（放射性同位素）组成。

RDC与ADC和SMDC的最大差异在于药物载荷。RDC荷载的不再是小分子，而是放射性核素，使用不同的医用核素，可以具备显像或治疗等不同功能，部分核素兼备两种功能。基于这些功能，RDC将有可能成为肿瘤诊断、成像以及治疗的新技术。

目前，国外布局该领域的由诺华、拜耳、加尼福尼亚大学、RadioMedix和Curium等企业或机构；国内的企业，则有远大医药在这一赛道有较多的布局。

ISAC：信达、恒瑞、百济均有布局

2021年8月，信达生物与Bolt(纳斯达克股票代码: BOLT)达成合作，宣布引入Bolt公司的抗体-免疫刺激偶联物（Immune-stimulating Antibody Conjugate ，ISAC）技术，共同开发三款候选药物。

ISAC是一类在功能上与ADC部分类似的偶联药物，它的不同之处在于可以驱动先天免疫和特异性免疫，还可通过TLR激活CD4/CD8 T细胞将冷肿瘤转化为免疫热肿瘤。ISAC通过调节肿瘤的免疫微环境和免疫刺激，达到治疗肿瘤疾病的目的。

目前，国外布局该领域的研发公司有诺华、Bolt Biotherapeutics、Silverback Therapeutics、Mersana Therapeutics；国内除了信达生物通过合作进行研发外，恒瑞医药和百济神州通过自主研发也在积极布局该领域。

前不久，【VB思享会】第37期，动脉网/动脉新医药联同盛山资本和维亚生物，围绕着药物偶联技术，邀请到了英诺湖医药联合创始人与首席运营官陈如雷、N1 Life 联合创始人&CEO臧晓羽、同宜医药同宜研究院副院长及总经理助理王贵涛、宜联生物联合创始人&CSO 蔡家强、药明合联高级主任王俊和维亚生物首席商务官、维亚生物创新中心负责人戴晗。

各位专家在沙龙上各自分享了ADC/PDC领域的前沿进展和产业发展。我们摘取了其中的部分内容，整理如下：

英诺湖医药联合创始人与首席运营官陈如雷

按照Gartner曲线来分析，我个人认为ADC技术在这个曲线上基本上就正好在爬坡阶段的中间，就是技术已经基本成熟，技术发展过程中该踩的坑、该摔的跟头、该撞的墙都基本上经历的差不多了，同时产业成果也开始稳定展现，已经有10多个产品批准上市。同时，由于ADC技术的组成环节比较多，每个环节都有优化升级的可能，因此如果与单抗技术进行横向比较的话，ADC技术未来的创新空间要大得多，很多专家都表示过相类似的观点。这也是为什么英诺湖有兴趣进入这一领域的原因。

另外一个问题就是，ADC会不会像PD-1一样内卷。

在这个问题上我可以分享一下我的经验：大概10年前左右，当时我们经常会到美国去找各种合作机会。当时做ADC的公司还不多，但我们还是碰到过一些ADC的机会。我记得我们直接谈过一家，就是Immunogen，但那时候我们公司技术团队的专家基本上是一致反对，觉得这个太复杂，没必要，那时候的主流还是单抗。而且我们当时做抗体药物还忙不过来，所以就没有考虑这个部分。

2013、2014年之前，中国最热的是生物类似物。当时许多跨国药企也都在找合适的生物类似物候选产品进行合作，主要是临床前工艺质量数据比较好的。在以PD-1为代表的肿瘤免疫治疗药物热起来之后，抗体创新药在国内的势头就起来了。ADC就更晚一点，大概要到16、17年，但从那时候到现在，就在这短短的几年中，国内的在研的ADC产品已经占到了全球产品线的1/3。

一方面，国内在研的ADC产品大多数都集中在同样的靶点和一些类似的技术上，竞争十分激烈，比如最热门的HER-2和TROP-2靶点；但是另一方面，这两年创新的ADC技术与产品也正在逐步起来。

所以回到内卷的问题上，我觉得重点并不在内卷，而在创新。真正的创新是可以穿越内卷，穿越周期的。这点不仅适用于ADC领域，对很多的新技术领域都适用。那么什么是真正的创新？我们认为，真正的创新不能就技术论技术，而是要解决实际问题，对我们药物研发来说就是要解决临床问题。临床上任何一个疾病，它还有哪些临床问题没有被很好的解决，你的技术创新能真正解决这个问题，这就真正的创新。

ADC它可以创新的技术环节很多。这里面从靶点、到抗体、Linker、毒素，包括适应症选择等方面都有很好的创新的空间。比如一些毒素本来是不可成药的，可能现在可以在ADC的技术路径下可以成药。再比如老的靶点，像HER2是最典型的一个，已经产生了多个重磅炸弹级的单抗和ADC产品，老树也能生新枝。还有就是荣昌生物的RC-48，除抗体方面的创新外，其在临床适应症上的独特选择也是成功的重要因素。

N1 Life 联合创始人&CEO臧晓羽（线上分享）

我先介绍一下PDC是什么。其实它的构造与ADC的整个建构相似，都是由三部分组成，多肽、连接物和效应分子（payload）。这个领域有很丰富的研究历史，过去20年每年有超过1000篇工作发表，我大概总结了一下。

多肽载体的主要分类为靶向肽和穿膜肽。其中靶向肽又要分为细胞表面受体的靶向肽和近年来新兴的肿瘤微环境的靶向肽。穿模肽分类就更多一些，有穿细胞膜的、线粒体膜的、还有穿血脑屏障、血眼屏障和皮肤的。

多肽偶联药物的连接物跟ADC差不多，主要是分为可以裂解的连接物（裂解型）和不能裂解的连接物（稳定型），通过不同的刺激物来释放药物。

到效应分子的部分，因为多肽本身分子量较小，非常灵活，适用范围非常广，小分子、大分子、多肽、核酸都可以作为效应分子。

和ADC相比，或者和其他一些药物相比，PDC有它自身的一些优势。

首先在生产方面，PDC是化学合成，所以生产成本和批次质量更可控。另外一个比较重要的就是载药率和载药量是非常确定的，不会有空壳率。所以作为一款药物产品，PDC产品的质量、稳定性都有较高的保证。

另一方面，PDC一般是是不具有免疫原性的，而且多肽部分的代谢产物也基本都是人体原有的，潜在的安全性问题比较少。由于多肽分子量比较小，所以在一些组织和肿瘤的渗透方面，会大大优于ADC药物和蛋白类药物。

同宜研究院副院长及总经理助理王贵涛

同宜医药成立于2016年，创始人兼CEO黄保华博士首创了双靶向XDC技术（Bi-XDC）。同宜基于该项技术已经建立了3个核心技术平台，包括BESTTM（双功能配体偶联药物），C-PROTAC和慢性病药物设计技术。其中CBP-1008和CBP-1018分别在开展临床1b和1a研究。临床迄今的疗效结果初步验证了Bi-XDC的药物设计概念。

ADC技术得益于抗体对于靶点的特异性结合，而且在体内有很长的半衰期，可以持续释放效应分子。但同时大分子的抗体也带来了一些问题，比如组织穿透性比较差，还会有一些免疫原性。所以跟ADC同步的还有一系列“XDC”的技术路径，比如PDC（多肽偶联药物）、LDC（药物-脂质体共轭物）、SMDC（小分子偶联药物）等。

早期的PDC因为分子量比较小，所以确实比较好的解决了穿透性和免疫原性的问题。但是同时它也一定程度上牺牲了跟靶点的结合能力，包括它的特异性。所以现在很多在进行PDC药物研发的企业都在着重提高PDC的特异性和亲和力。

同宜医药则是从另外一个角度思考这个问题。我们觉得一个不够就用两个，用这种方式来实现1+1>2的效果。我们通过这种方式来提高药物的亲和力和特异性，但又保持了小分子的强穿透性，和介导快速内吞的能力。

在这个技术之上，我们的理念就是把两个不太容易成药的靶点，或者以往在药物研发上表现不是特别出众的靶点，把它们组合起来，变成一对可以成药的靶点。

宜联生物联合创始人&CSO蔡家强

ADC这个概念其实很早了，1913年就已经有这个概念了，但当时还没有充分的物质基础。一直到20世纪70-80年代单抗技术的突破，才真正意义上实现了初步的物质基础。ADC这个产业的发展又经历了几十年，期间很多早期的初创公司在这个阶段成立，一直到2000年的时候第一个ADC药物，辉瑞的Mylotarg才获批上市。

最近这几年ADC产业发展非常迅速，技术上获得了重要突破，特别是第一三共和Immunomedics公司获批的2个产品Ehertu和Trodelvy。这两个公司和以往的ADC药物研发企业不一样的地方，关键在于他们使用了用低毒性的化合物。传统的ADC大家一直围绕着高毒性的化合物，经历了很多失败。第一三共和Immunomedics让大家看到了低毒性药物在应用方面相对来说表现也很好。

假如我们忽略抗体的治疗效果的话，其实ADC就是一个小分子的前药，就是用抗体把不能成药的小分子进行定向给药的一个递送技术。而且比起常规的小分子前药，ADC在肿瘤靶向性上、药代动力学方面、细胞渗透性等表现都更好。

但是另一方面，ADC也有一些缺点。大分子量影响实体瘤的治疗表现，ADC不能口服以及抗体成本相对较高。但是现在由于抗体技术的快速发展，抗体成本越来越低，外加ADC 2-4周的给药周期， ADC药物的缺点在逐渐消失。

目前已经上市的ADC药物一共有14款，其中真正是用小分子毒素做效应分子的一共有12款，MMAE/MMAF（效应分子）一共有6款。连接位点过去是以赖氨酸为主，现在更多的使用了半胱氨酸。赖氨酸连接相对还是不够稳定，产品更复杂，半胱氨酸要稳定和简单一些。

我们自己根据ADC的发展历程，把它分成4代。第一代的ADC是用鼠源的抗体，所以有很多免疫原性和毒性方面的问题，用的毒素毒性相对也比较高。第二代的ADC在抗体上做了很大的变化，使用了人源化的抗体。同时第二代的毒素也比第一代要更丰富。第二代和第一代ADC都是混合物，毒性还是比较强，尽管二代ADC获批的比较多，但整体成功率相对还是较低。第三代ADC最重要的变化就在定点定量偶联，一是解决过去混合物的问题，最重要地，第三代ADC是为了解决偶联位点的稳定性。三代ADC的偶联的方法包括化学方法，酶催化的方法，都有比较成功的案例，但目前还没有产品上市。第四代ADC的特点之一是启用了喜树碱类拓扑异构酶I抑制剂作为低毒性的毒素。第四代ADC取得了巨大的成功，给ADC提供了更大的想象空间，给全球ADC药物研发注入了新的活力。

药明合联高级主任王俊

假如你从生产供应的角度去看ADC，它至少要有三个东西要做，一个是大分子，一个小分子，然后再连接起来，供应链非常长。所以最早做ADC的时候，比如Kadcyla，都会有很多个不同的地方供应原料。我们为XDC提供一站式服务，客户不必寻找不同的供应商，供应链很短，主要分布在长三角地区。

基本上现在的偶联方式都已经选择半胱氨酸了，因为比较方便，而且不像赖氨酸那么复杂，DAR（药物/抗体比率）一般也都是在4左右。如果用传统的方法做，DAR可能会分布在0-8。但是我们知道，太少不好，药效不够；太多也不行，半衰期太短，毒性也会较高。

所以为了解决这个问题，我们XDC发明了两个方法。第一个方法我们用了二价的锌，锌可以保证占据的位点在还原过程中不会被还原，用这种方法大概可以实现DAR4的比例占到75%左右。第二种方法我们做了一个抗体的改变，这样我们可以实现DAR4到85%甚至90%，这样就差不多可以实现和定点偶联差不多的效果了。

为了验证我们的DAR4技术，我们设计了一个针对Trop-2的ADC。Trop-2现在是在ADC领域比较常用的抗体。虽然Trop-2在很多正常细胞上有表达，但是它在癌症细胞上表达的非常多，而且内吞很快。在基础研究中Trop-2也被发现和很多癌症的预后较差是有关系的。我们发现这个ADC在动物实验中表现出良好安全性和良好的抗肿瘤特性（尤其是对胰腺癌细胞有比其它ADC更好的杀灭效果）。

维亚生物首席商务官及创新中心负责人戴晗

对于ADC药物开发而言，靶抗原的选择是非常关键的一步。我们希望能在癌组织中找到高表达且在正常组织中低表达或不表达的靶抗原。但在实际药物发现过程中，满足条件的靶抗原少之又少。所以大家会在生物学和医学上做更多的考量，从大量的靶点中筛选出符合要求的，甚至通过技术平台把一些不完全符合要求的靶点变得可能。在靶抗原与抗体结合后，靶抗原的内吞能将ADC转运到细胞中进而发挥作用，因此是否能内吞也是选择靶抗原的一个重要因素。此外，旁观者效应也是ADC研发中的重要考量点之一。

作为ADC的重要组成部分——抗体用于特异性识别靶标抗原，抗体的选择是设计ADC时最关键的因素之一。抗体在偶联中有几个重要的考量，比如偶联后保留其本身性质，在偶联连接子和小分子药物后，单抗对靶点的亲和力可能会受到影响，还有每种抗体-抗原配对的内吞效率都不一样。

毒素是ADC药物最终的有效成分，具备高效的药效学作用。注射入体内的抗体只有很小的一部分聚集在实体瘤组织中，并且目前主流 ADCs 的平均药物抗体比 (DAR) 仅限于3.5- 4、ADCs递送到肿瘤细胞中的药物量很低，因此要求毒性分子具备较高毒性。

此外，连接子方面，它不仅仅是起连接作用这么简单。ADC作为一个一体化的药物，连接子的化学性质直接影响ADC药物的毒性、特异性、稳定性和有效性。