对于CAR-T疗法，吴琼始终坚信The process is the product（产品取决于工艺）。
“我的英文名叫Alex，来自我的偶像亚历山大，寓意着无限的希望。”
近日，药明巨诺首席商务官吴琼在接受“医学界”专访时爽朗笑道，这位在去年9月加入药明巨诺的首席商务官，在外界看来光芒万丈，尤其是在去年11月药明巨诺在港交所上市后，但在他看来，这份工作最具吸引力的地方，更在于未知的挑战和商场决战必胜的希望。
药明巨诺首席商务官吴琼
在药明巨诺张江办公室里，吴琼就时下热点话题之一——CAR-T以及生物创新药的现状展开讨论。
自体CAR-T产品的品质：
取决于生产工艺与质量管理
吴琼毕业于中国药科大学药物分析专业，第一份工作便是担任QA（质量保证，quality assurance），由于其表现出色短短一年时间就当上了部门经理。尽管他后来选择了医药代表的新职业方向，但产品质量一直在他心目中占据重要位置，而 CAR-T疗法作为近年来快速崛起的治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，由于高度个性化，商业化过程中也对质量要求极高。
在他看来，自体CAR-T产品与传统的化药、生物药的生产有很大区别。首先，CAR-T在生产过程中必须确保每个批次的质量的一致性和等效性；其次，作为一种新产品，企业需要与临床端紧密协作，实现端到端（vein-to-vein）的质量管理，临床端也需要通过多学科合作（MDT）为患者的治疗及后续随访保驾护航。
最后，质量管理系统与传统小分子化药有很大区别。传统药物生产通常采取三个步骤去解决质量问题，首先要求产品生产严格按照GMP走，因为质量是生产出来而非检测出来，相当于足球比赛中拦截；其次，在生产终端采取灭菌工艺，相当于后卫堵截；最后是检测放行，即培养7天没有细菌，14天没有真菌。
“CAR-T是一个活的药物，无法实现终端灭菌，因此这场足球赛中我们没有后卫，而且患者病情进展很快，没有太多时间，这就要求我们在整个过程中从第一步到最后的69步回输患者体内，都要做对，这中间有上千个节点环环相扣，这比任何传统药物的工艺生产都要复杂得多。”对于CAR-T，吴琼坚信The process is the product（产品取决于工艺），正是因为CAR-T疗法的生产工艺会对产品的特性、临床的疗效及安全性造成显著的影响。
为了最大程度地实施现全流程的质控标准，药明巨诺在2016年2月成立之时就从Juno（巨诺医疗）引进了全套生产工艺进行有效转化，并分别在上海张江及外高桥设立了研发中心和临床生产基地，在苏州建立了国际标准的商业化基地，产能可以满足5000名患者/年。其次，药明巨诺还积极布局国内，与20个临床中心合作积累了上百份本土案例和丰富的临床应用经验，让医生建立信心。与此同时，其建立了梳理了整体流程体系标准，确保每个步骤以及涉及到的公司11个部门、以及4类主要外部合作伙伴实现完美配合。
位于上海张江的研发中心
位于上海外高桥的生产基地
位于苏州的生产基地

位于苏州的质量管理实验室
为患者提供高品质产品，领跑CAR-T赛道
CAR-T疗法甫一问世，就得到了药企和资本界的热力追捧。
先是CAR-T治疗三巨头Juno、Kite、Novartis在美国竞争激烈。随后在国内市场，Juno与药明康德携手创建了药明巨诺，Kite联手复星医药成立复星凯特，诺华肿瘤（中国）独立布局引入CAR-T疗法，三巨头再次洗牌聚首；与此同时，南京传奇、科济等本土研发企业也纷纷崛起，国内CAR-T赛道热闹非凡：仅截至2019年7月，CDE共受理了43个细胞治疗产品。
率先拿下国内首张CD19 CAR-T临床批件以及第二个递交新药上市申请的正是药明巨诺旗下的relma-cel，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）三线治疗的新药申请获得中国国家药监局受理，并于去年9月被纳入优先审评。
“首先是我们拥有一个潜在的best-in-class（同类翘楚）的产品，因为我们是站在巨人的肩膀上，其次还有一些本土创新，这些都建立在临床研究之上。”吴琼告诉“医学界”，尽管目前没有头对头的研究，但基于不同产品的各自临床研究数据，relma-cel展现了与同类已上市产品相似的缓解率及潜在更好的安全性，在不良反应方面，relma-cel在三级及三级以上的细胞因子释放综合征（CRS）及神经毒性（NT）方面低于同类已上市产品的平均水平。
吴琼表示，CAR-T并非是一个全新疗法，早在80年代就已经有很多创新，但受制于细胞因子风暴（CS）问题一直没有发展起来，此外，药明巨诺进行的很多市场调研表明，医生在尝试一种新疗法时首先希望副作用越小越好，这意味着对患者而言更安全。
他强调道：“这点对患者很重要，因为CAR-T患者多为晚期难治和复发的患者，他们已经受过大量化疗的长期折磨，身体状况很差，哪怕是一点副作用对他们而言也是生命不可承受之重，更遑论一旦出现副作用，甚至在严重的情况下，患者有可能需要进ICU进行治疗，这部分费用也会成为患者经济负担的重要组成部分。”
药明巨诺产品管线。缩写：DLBCL=弥漫性大B细胞淋巴瘤；FL=滤泡性淋巴瘤；MCL=套细胞淋巴瘤；ALL=急性淋巴细胞白血病；CLL=慢性淋巴细胞白血病；MM=多发性骨髓瘤；NHL=非霍奇金淋巴瘤；HCC=肝细胞癌；NSCLC=非小细胞肺癌；AFP=甲胎蛋白；GPC3=磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3；r/r=复发或难治；3L=三线；2L=二线。
“DLBCL是我们的首个适应证，验证产品疗效和商业模式后，我们也会横向和纵向拓展。”所谓横向即拓展滤泡性淋巴瘤（FL）和套细胞淋巴瘤（MCL）新适应证，目前其已经进入注册试验阶段；而所谓纵向拓展是指努力把relma-cel从DLBCL三线疗法推向二线疗法，因为于细胞治疗而言，患者能提供的细胞质量越好，其回输后的疗效和预后也会越好。
吴琼指出，一些专家研究后指出，对于一些明显预后不好、对化疗不敏感的患者或可采取降阶梯疗法而非传统的升阶梯疗法，或许疗效会更好。与此同时，药明巨诺还积极探索实体瘤以及国内外较为关注的CAR-NK细胞领域。他坦言，实体瘤是CAR-T皇冠上的一颗明珠，谁能率先拿下，谁就能实现跨时代突破。
6P模式：建立CAR-T创新生态圈
中国医药市场正处于剧烈的转型之中，一方面近年来国家创新药审评审批速度不断加快，越来越多的新药进入注册阶段，另外一方面诸如4+7集采带来的“灵魂”砍价也让众多药企心有戚戚焉。
“相比跨国药企，本土药企其实压力更大，因为于前者而言，中国是全球市场的一部分，于后者而言，却几乎是全部。而对于大多数本土创新药企而言，创新的医药产品若无一定的盈利空间，是很难实现自负盈亏的，这可能会在短期内扼杀一部分创新企业的优势。”吴琼坦言，据了解有药企就曾经在“灵魂砍价”后紧急计算了一款新药的盈利空间，最后发现无法平衡，不得不选择了放弃。
国内拥挤的PD-1赛道常被医药行业人士视为一个“过热投资”和“过度竞争”的反面教材，而在吴琼看来，CAR-T会是一个更加残酷的赛道。他指出，4+7集采谈判，新入场玩家可以凭借性价比优势取胜，顺利代替老玩家，因为无论前期市场培育或者用药机制条件都相对比较成熟，但CAR-T不同，更换一个品种的CAR-T，意味着这家医院需要更换大部分配套系统，是件伤筋动骨的大事，这就决定了早期进入市场的玩家，将拥有极大的先发优势和不可替代性，甚至实现赢者通吃的局面。
这也就意味着，药明巨诺必须在加紧上市步伐的同时在市场培育方面劈山开路。怎么做？吴琼将其总结为四柱六P。所谓四柱，第一柱是relma-cel的潜在同类翘楚的产品定位，二是贯穿治疗决策及治疗全程的患者管理，三是指创新支付，开拓医保之外的商保，如水滴筹、惠民宝等，四是建立生态圈。在此四柱的基础上，他又提出了6P，即医生（Physician）、患者（Patients）、伙伴（Partner）、医院（Provider，愿意成立细胞治疗中心的医院）、支付者（Payer）、政策制定者（Policy maker）。
除了这些框架性的设想，CAR-T选手们也面临着很多细节性的挑战：CAR-T细胞储存需要液氮，过安检时不能接受X光检测也不能打开，如何让安检人员放行？CAR-T产品出厂后需要24小时就实现回输，而现有医药配送体系需要经过一层又有一层的经销商，显然不能实现；医院半年才开一次药事委员会，CAR-T疗法该如何快速入院？
生物医药行业近年来备受资本亲睐，因为有足够的想象空间，而CAR-T几乎需要从零搭建的行业空白，更是让这种想象空间加倍扩大。药明巨诺未来该怎么走？吴琼很有信心：好的团队+好的产品+好的业务发展模式，会推动公司从一个胜利走向另一个胜利。
来源：医学界智库
作者：崔佳慧
责编：田栋梁
校对：臧恒佳
制版：舒茜
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