专访丁奎岭:化学诺奖发错了吗?合成化学的下一个突破在哪里? | 返朴
真正的有价值的原创性发现,一定来源于人类的主观能动性和创造性,这也是为什么在未来科学发展中,科学家和人才是最重要的资源的原因。
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受访人简介
丁奎岭
受访人 | 丁奎岭(有机化学家、中科院院士)
采访人 | 李存璞(重庆大学化学化工学院副教授)
1、Q:继2001年之后,诺贝尔奖化学奖时隔20年又一次颁发给了有机方向的不对称合成,与20年前的不对称加氢/氧化相比,2021年不对称催化再次获得诺奖是否真的又有显著突破?
手性是自然界存在的一种普遍现象:如果某物体与其镜像不能重合,我们就称它为“手性的”。比如我们的左手和右手,无论如何都无法叠合在一起,却互为镜像。宏观世界如此,在分子世界里同样也存在这样的现象。当一个分子与其镜像结构不能重合时,这样的分子被称为手性分子,它们之间被称为互为对映异构关系。在维持生命的过程中,手性分子无处不在,比如生命体三大基础物质——核酸、蛋白质、糖类,都是手性的。
由于生命体本身就是手性环境,医药、农药等的药效作用多与生命体内靶向生物大分子间的手性匹配相关,如同手和手套的关系——左手戴在左手套里、右手戴在右手套里才能匹配,否则就会无法起效甚至适得其反。二十世纪五、六十年代,欧洲的“反应停”(药品名:沙利度胺,Thalidomide)事件就是一个典型的例子:当时,大量处于早孕期的孕妇服用具有镇静作用的“反应停”来应对妊娠反应,仅仅4年时间,世界范围内诞生了1.2万多名患有短肢畸形的“海豹婴儿”。之后的研究发现,沙利度胺分子中,包含了一对互为镜像的对映异构分子,而只有其中一种分子(右旋异构体)具有镇静作用,而它的镜像分子(左旋异构体)却有致畸作用。对这些互为镜像关系的分子不加区分地作为药物使用,是“海豹婴儿”事件的罪魁祸首。因此,如何高效获得单一手性的分子成为化学领域研究的热点。
同时合成获得一对镜像异构体分子较为容易,但需要对其进行手性拆分——即获得其中有效分子、去除无效镜像分子才可以使用。这意味着总有50%的产物被浪费,而分离过程还需要额外的能量、原料消耗,产生大量额外的环境与成本压力。因此,利用不对称催化反应直接合成单一镜像异构体分子就变得格外有意义。
目前有三类比较重要的不对称催化体系,即不对称酶催化、不对称金属催化,以及2000年后快速发展起来的不对称有机小分子催化。其中1975年和2018年的诺贝尔化学奖都蕴含了生物酶催化方面的研究成果,2001诺贝尔化学奖授予三位化学家就是表彰他们在不对称金属催化方面的研究工作,而今年的诺贝尔化学奖授予德国科学家本杰明·利斯特 (Benjamin List) 和美国科学家戴维·麦克米伦(David W. C. MacMillan),以表彰他们在“不对称有机催化”研究领域方面的杰出贡献。
酶催化来自于生命体本身。酶催化可以实现非常精准的合成,但底物适用范围较窄,所以我们需要新技术来实现对各类手性分子的高效合成。2018年诺贝尔化学奖颁发给了用合成生物学方法对酶进行改造的工作,但该方法仍然较为复杂。不对称金属催化可以高效地合成手性分子,2001年的诺贝尔化学奖即颁发给了不对称金属催化氧化与还原的相关工作,但金属催化的问题是,金属的残留对药物可能生产负面作用,会影响药物的质量控制和使用效果。第三类催化就是获得了今年诺贝尔化学奖的有机小分子催化,即用简单小分子(如手性氨基酸等)实现酶的催化效果,而不再需要酶(酶的化学本质大多数是由很多氨基酸组成的多肽或蛋白质)。有机小分子催化在方法上的突破性、领域的重要性都值得此次获奖,这是大家近年来一直关注并期待的结果。
而这次获奖的成果,也并非简单的平面加成,而是在三维空间进行控制,从而得到单一对映异构体的手性分子,因此有其获奖的必然性。这种有机小分子不对称催化的方式,比酸、有机碱之类的传统方法,更为新颖与实用,避免了复杂酶和金属催化剂的使用。
当然获奖也有一定的偶然性,比如,如果能加上氢键催化的工作一起获奖,其实也是可以的。氢键催化没有得奖还是有些可惜的,美国哈佛大学的Eric N. Jacobsen早在1998年,在做组合不对称催化的时候就意外发现氢键催化的例子,当以不加金属的催化作为对照实验时,发现效果更好,随后氢键活化、手性磷酸催化也成为有机催化的热点,而氢键催化体系的灵感与这次获奖的工作类似,也来自于生物催化体系的启发。因此,化学催化与生物催化是一个相互促进的过程。
科学研究本身就是探索未知,它应该是一种兴趣和解决真正科学问题所驱动的,在做研究的时候真正的科学家往往不太在意最后是不是能够获奖,而更多的是去针对领域中存在的挑战性问题、或者学术界、产业界的需求、或者是纯粹个人兴趣来驱动。比如这次获奖的Benjamin List教授,虽然他成功利用脯氨酸实现了缩合反应,但与真正的酶催化相比,效率还是低的。因此,后来List的主要研究精力集中在如何提高效率方面,从而转向了手性质子酸的相关研究,并实现了百万级别的催化转换数。这次获奖的另一个科学家,David MacMillan教授,我也与他多次交往,他后来逐渐转向了单电子转移、SOMO活化等策略研究,近年来进行光促进有机反应的探索,也是来自于兴趣和企业需求的驱动,他长期与Merck公司合作。所以真正的科学研究不是说一定要在某一个局部领域一直坚持,而是围绕解决实际问题进行不断的开拓和突破。
在有机分子的转化过程中,无论是C-C键还是C-杂原子键的形成,大体上都是用比如卤代物、金属试剂,通过官能团转换来实现的。但自然界有机分子中最多的是碳氢键,如何把碳氢键直接转化为有功能的分子,是合成科学中最重要的焦点。从种类上而言,C-H键繁多,有饱和的、不饱和的包括芳香体系上的,是有机化合物中最基本的组成,对各种各样的C-H键如果能够实现“指哪打哪”的转化,就可以实现有机功能分子的精准合成,因此是非常重要的研究领域。但C-H键能量高、种类多,这就意味着实现高效、高选择性地将甲烷之类分子精准地官能团化是极其具有挑战性的,目前的转化效率、选择性还没有令人满意。
5、Q:时常有报道声称已经破解了碳氢键活化这一圣杯难题,这些工作未能获得诺奖的原因是什么?这座有机化学的圣杯是否已经被真正破解?
在不对称催化包括不对称有机催化的工业应用方面,也有很多成功的例子,未来科学大奖物质科学奖获得者上海有机所的马大为老师、南开大学的周其林老师、以及南方科技大学的张绪穆老师、复旦大学的陈芬儿老师、上海交大的张万斌老师、四川大学的秦勇老师等,都有成功工业化应用和实施的例子,他们的成果为企业带来更加清洁、高效的先进技术,有些技术甚至挤走了相关行业国际巨头。而能够将不对称催化领域做到与世界顶尖同行同一级别、能够在同一个水平上对话、并逐渐在有些领域占据引领性的地位,得益于国家持续的经费支持和良好的人才引进与培养体系,使得我们从数量和质量上都得以跨越。
一是效率突破问题。这是阻碍不对称催化技术实现相关应用的最大瓶颈。科学家应当向自然界学习,学习酶的超高效率,充分理解和认识酶的高效合成机制,对催化剂和催化体系设计具有重要启发,对效率的突破将具有重要意义。
二是涉及碳氢键活化的不对称官能团化。这一方法的突破,将破解有机化学的圣杯,使得合成化学、包括不对称合成进入一个新的境界,为功能物质的创制提供更加直接、简便、绿色、低成本的方法。
三是涉及自由基中间体的不对称催化。这是一个极具挑战性和值得重视的问题。顾名思义,“自由基”物种是非常自由活泼的,太过“自由”“活泼”带来的是反应控制的困难,导致反应选择性的调控难题。如何驯服自由基,也就是如何让自由基慢下来,进一步控制好自由基的反应特性,从而实现高效、高选择性的合成,将具有重要科学价值和应用前景。有机小分子催化在这方面也许同样可以发挥作用,事实上很多科学家都在努力挑战这一“圣杯”。
关于解决上述问题的策略,我认为不同学科之间交叉融合极其重要。每一种催化方法、每一类催化剂,都有其优势的方面,但也有其固有弱点。交叉融合有机催化、金属催化、生物催化等各自领域的优势,能够起到取长补短的效果,从而实现催化效率与适用性的最大化,特别是与合成生物学的交叉融合,将有机会更快、更有效地实现合成效率的突破。
生命与手性是密切关联的。在没有生命之前,手性是如何产生的?是来自宇宙,还是来自地球?为什么生命体是单一手性的?不同学科的科学家在过去几十年一直在探索。现在各种解释也很多。有物理学家认为,两种异构体在电磁场中性质稍有差别,现在的生命体是自然选择的结果。化学家也有自己的解释:一种说法是比如偏振光可能促进了某种异构体的过量。另一种说法则与结晶有关,比如非手性分子可以结晶为手性晶体,石英、氯酸钠等就是手性晶体,如果结晶过程再产生对称破缺,就可能提供手性环境进行手性诱导。非手性有机分子形成的手性晶体在结晶状态下发生光化学反应,如果产物中有手性中心,就可能实现反应的高度对映选择性,实现手性的“无中生有”。有了最早的手性分子以后,最后又是怎么发展成生命体的单一手性的,这其中又涉及到手性诱导、传递、放大等科学问题,比如东京理科大学Soai教授,就发现在特定的不对称催化发应中,产物同时又是催化剂的配体,可以实现自催化,随着反应的进行,单一手性产物的比例越来越高,最后可以诱导出接近100%的单一对映体产物。因此,手性的起源对物理学家、化学家、生物学家都是科学上的难题,值得去持续深入地探索。
创造、发现是人类主观能动性的体现。举个例子,组合化学提出的时候,人们认为其对药物发现、药物合成会带来颠覆和变革,但这么多年过去了,组合化学在新药的发现发展中的贡献仍然不大;类似地,在组合化学基础上进一步发展的材料基因组也提出来很多年了,在美国似乎也已经冷了下来。我想根本的原因在于机器很难替代科学家的创造性。因此,真正的有价值的原创性发现,一定来源于人类的主观能动性和创造性,这也是为什么在未来科学发展中,科学家和人才是最重要的资源的原因。
扩展阅读:
背景简介:本文2021年10月28日年发表于微信公众号 返朴 (专访丁奎岭:化学诺奖发错了吗?合成化学的下一个突破在哪里?),风云之声获授权转载。 责任编辑:杨娜
关键词
不对称
化学
催化剂
手性
分子
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