同时感染2种新冠病毒突变体？最担心的事情发生了！

比利时的研究人员在今年在线举行的欧洲临床微生物与传染病学大会上，介绍了一名90岁的女性同时感染两种不同的新冠病毒突变体的例子。该患者因跌倒入院，同天新冠病毒检测呈现阳性，一开始，她的病情比较稳定，然而就在短短几天内，她就出现了严重的呼吸道症状，并在5天后死亡，据悉，该患者生前并未接种过新冠疫苗。

让人忧心的双重感染

在对该患者的呼吸道样本进行PCR检测时，研究人员发现她感染了两种不同的病毒株，分别是英国的B.1.1.7 (Alpha)和在南非发现的B.1.351（Beta），这也是全球最早有记录的同时感染两种变异病毒的病例之一。

无独有偶，2021年2月，Microorganisms杂志曾发表了一篇题为Dynamics of a Dual SARS-CoV-2 Lineage Co-Infection on a Prolonged Viral Shedding COVID-19 Case: Insights into Clinical Severity and Disease Duration的文章，其中报告了这样一个病例，一名17岁的女性出现了长时间的新冠病毒反复感染，在长达数月的时间里，她两次入院，进行了19次核酸检测，大部分时候检测结果都是阳性。

图1 17岁患者新冠核酸检测情况（绿色代表阴性，红色代表阳性）

研究人员对其检测样本中分离到的病毒进行了测序，最终结果显示在最开始感染的时候，该患者感染的病毒株为100%的20A（20A与下文的20B均为新冠病毒谱系的名称，目前认为病毒有大的5个方向的突变演化，被定义为19A，19B，20A，20B，20C），过一段时间后，其感染的新冠病毒已经存在3%的20B，也就是说，该患者在一种谱系的新冠病毒感染尚未治愈的时候，可能已经感染上了另一谱系的新冠病毒。

上述的两个合并感染的例子的共同点大概就是两人的病情都比较严重，第一例还因此而死亡，目前没有明确的研究证实合并感染导致了两人更加可怕的病情，但从理论上分析这种可能性是存在的——合并感染可能会诱发抗体依赖性增强（Antibody dependent enhancement，ADE）效应。

ADE是什么？

所谓的ADE效应是指病原体刺激人体产生某些特异性抗体不但不能中和病毒的毒性，预防病毒的感染，反而会加重病毒感染的严重程度。这或许与我们的常规认知不符，但其实在很多其他的病毒，如呼吸道合胞病毒和麻疹病毒，感染时均有观察到这类效应。

在病毒感染的过程中，ADE通过两种不同的机制发挥作用：

* 病毒诱导机体产生的非中和性抗体与巨噬细胞等表面的Fc受体相结合，从而进入这些细胞内部，导致病毒的复制增多。

* 多余的抗体通过Fc介导效应功能或者形成免疫复合物，激活机体免疫系统，免疫系统过度活化，机体炎症反应增强，从而对机体造成损伤。通过此种机制诱导ADE效应的最佳代表是呼吸道病原体，抗体的Fc段介导了一些天然免疫细胞的激活，如单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等，尽管这些细胞在清除病毒感染的细胞和一些细胞碎片方面能够发挥强有力的作用，但过度激活的免疫系统却会导致免疫复合物沉积到气道组织和激活细胞因子及补体途径，导致炎症、气道阻塞，严重时患者可能会发生急性呼吸窘迫综合征。现有证据表明，此途径是新冠病毒最有可能引发的ADE机制。

ADE效应一般在非中和抗体或者中和抗体的水平较低，与病毒结合但不能阻断或清除病毒感染时发生。

图2 ADE的两种机制

双重感染更易诱发ADE

我们知道，新冠病毒感染是通过其刺突蛋白（S蛋白）与人体细胞表面的受体血管紧张素转化酶2（ACE2）结合实现的，我们注射新冠疫苗的一个主要目的就是诱导人体产生阻断S蛋白与ACE结合的抗体，也就是所谓的中和抗体。人体自然感染新冠病毒后，当然也会产生针对病毒的中和抗体，但需要注意的是，产生的并不只是中和抗体，还有许多能够跟新冠病毒结合但并不能起到中和病毒作用的抗体。

双重感染更容易诱发ADE效应的原因在于机体针对其中一种病毒株产生的中和抗体可能对另外一种病毒株并没有中和作用，但机体又可能会产生一些具有交叉反应性的抗体，这些抗体虽然能与病毒结合，但却并不能帮助机体抵抗病毒的感染，反而会导致ADE效应，让感染者的病情更加严重。

愈演愈烈的病毒变异

随着时间的推移，新冠病毒的突变从未停下突变的脚步，新的新冠病毒突变株也不断涌现，新冠病毒的突变株被分为值得关注的突变株（VOC）和待观察病毒株（VOI）。

VOI是发生了一些可能会影响病毒特征的改变，并且在全球多个地区流行率不断上升，可能会引起大流行的毒株。

VOC则是在符合VOI的基础上，出现了传播力增加、毒性增强、会对现有的诊断、疫苗、治疗效果造成影响，严重威胁公共卫生安全的一些毒株。

现在全球流行的主要VOC被分为四种，分别为Alpha（B.1.1.7），Beta（B.1.351），Gamma（P.1），和Delta（B.1.617.2）。

图3 全球VOC种类（图片来自WHO官网）

其中，来势汹汹的Delta病毒株已经在海外多国蔓延，成为迄今为止传播最为迅速的新冠病毒毒株，欧洲多过因为Delta突变株的广泛传播已经出现了新冠感染人数的明显反弹，实在是让人揪心。

随着新冠病毒不同变异株在全球的大流行，可以预见之后这样的双重病毒感染肯定不会是孤例，多种病毒的同时感染又会为疫情防控带来怎样的挑战还是个未知数，无论如何，面对如此‘’狡猾‘’的病毒，保持警惕才是最重要的。

参考资料

1、 Pedro N, Silva CN, et al. Dynamics of a Dual SARS-CoV-2 Lineage Co-Infection on a Prolonged Viral Shedding COVID-19 Case: Insights into Clinical Severity and Disease Duration. Microorganisms. 2021 Feb 2;9(2):300.

2、 Lee, W.S., Wheatley, A.K., Kent, S.J. et al. Antibody-dependent enhancement and SARS-CoV-2 vaccines and therapies. Nat Microbiol 5, 1185–1191 (2020).

3、 https://www.who.int/en/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants

来源：临床前线

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