近日，KRASG12C抑制剂Adagrasib获美国FDA的突破性疗法认定，用于治疗携带KRAS G12C突变的经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
Adagrasib是由美国的MiratiTherapeutics公司研发，再鼎医药在今年6月1日宣布获得该品种在大中华地区的开发和商业化独家权益。该品种将成为再鼎医药肺癌管线的重要产品。
再鼎医药将支持Adagrasib 在关键全球性注册临床研究，加速KRASG12C突变癌症患者的入組。Mirati可选择在大中华区共同商业化Adagrasib，并保留Adagrasib在大中华区以外所有国家和地区的完全和独家权利。Mirati将收到6500万美元的预付款，并有可能收到额外高达2.73亿美元的额外开发、注册和销售里程碑付款。Mirati也有资格收取按Adagrasib在大中华区的年净销售额的高百分之十几至低百分之二十几计算的分级特许权使用费。
Adagrasib是一款具有高选择性的有效口服小分子KRASG12C抑制剂，通过优化以维持靶向抑制，这一特性对于治疗每24–48小时再生一次的KRASG12C突变癌症非常重要。Adagrasib的研究表明，该药半衰期长，组织分布广泛，耐受性好。
▲Adagrasib作用机理，来源：Mirati官网
▲Adagrasib研发进度，来源；Mirati官网
Adagrasib在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌和其他KRASG12C突变的实体瘤中显示出单药疗效。
该突破性疗法认定就是基于一项临床1/2期试验KRYSTAL-1初步结果的支持。在这项试验中，接受过免疫疗法或化疗，携带KRASG12C突变的晚期NSCLC患者接受了Adagrasib的治疗。
2020年10月Mirati公司发布了1/1b期和2期临床试验的患者数据显示，Adagrasib单药治疗（剂量为600mg，每日两次）在NSCLC患者中达到45%（23/51）的确认客观缓解率。96%（49/51）的患者能够从Adagrasib单药治疗中获益，在确认获得缓解的患者中，70%（16/23）患者的肿瘤与基线相比缩小40%以上。
▲来源：Mirati官网
Adagrasib也在一些临床研究中与其他抗肿瘤疗法联合应用于晚期实体瘤患者。非小细胞肺癌和结直肠癌的注册研究正在进行中。
▲Adagrasib联合用药试验布局，来源：Mirati官网
KRYSTAL-12是一项多中心、开放标签、随机临床3期试验，通过对比Docetaxel（多西紫杉醇），来评估Adagrasib在治疗NSCLC方面的疗效，该研究计划入组452受试者。
▲来源：clinicaltrials
肺癌是世界上最常见的癌症之一，在2020年全球有221万新病例，180万患者因此去世。NSCLC占肺癌的85%。KRASG12C突变是NSCLC患者中最常见的KRAS突变。2020年中国肺癌新增病例约815563例，死亡病例约714699例。
结直肠癌是中国发病率第二高的恶性肿瘤。据世界卫生组织统计，2020年中国结直肠癌的新增病例为550628例，死亡病例为283751例。
RAS 基因家族是人类癌症中最常见的突变癌基因。在这个家族中，KRAS 是最普遍的突变，在实体肿瘤中尤为常见。KRASG12C 突变在非小细胞肺癌的发生率为 13%、在结直肠癌为 3%-5%、在其他实体瘤为 1%-2%。在中国拥有这类突变的非小细胞肺癌患者预后很差。
安进开发的Sotorasib是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRASG12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
FDA对Sotorasib的批准是基于CodeBreaK 100临床试验中患者亚群的结果。这一亚群包括124例接受免疫治疗和/或化疗后疾病进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者。试验结果显示，接受剂量为960 mg的Lumakras治疗的患者的总缓解率为36%（95% CI：28-45），疾病控制率达到81%（95% CI：73-87），中位缓解持续时间为10个月。
Dotorasib在结肠直肠的I 期试验中，总缓解率仅为7.1%。
而Adagrasib在非小细胞肺癌和结肠癌2期临床实验中的效果要优于Sotorasib，对携带KRASG12C突变的晚期/转移性非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）达到45%，疾病控制率为96%；对携带KRASG12C突变的结直肠癌ORR为17%，疾病控制率94%。
综上，相比已经上市的Sotorasib，Adagrasib开发进度慢一拍，但疗效更优适应症更广，license-in不失为一种最佳备选项。很多时候，相比follow的自研，license-in在成本和时间上要划算的多。
【参考资料】
再鼎医药、MiratiTherapeutics官网
【声明】
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