上海盟科药业股份有限公司（“盟科药业”）于6月2日在官网宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）已批准其针对耐药菌感染的全球原创新药康替唑胺片（优喜泰®）的新药上市申请，用于治疗复杂性皮肤及软组织感染。优喜泰®是盟科药业第一款自主研发获批上市的新一代噁唑烷酮类原创新药，历经12年在中国获批。
新一代噁唑烷酮类抗生素
康泰唑胺是一款由盟科自主设计和开发的新一代口服噁唑烷酮类抗菌药，旨在通过结构设计减少这类抗菌药所造成的血液不良反应和单胺氧化酶抑制的风险。新药上市的研发历程充满挑战与艰辛。根据盟科官网信息，这款药物在2008年发现的候选化合物
，研发代码为MRX-I。直到2013年才步入临床1期，主要针对复杂性皮肤及软组织感染患者。2015年年底启动临床3期。回顾其整个临床试验，从开始的健康受试者到目标患者，也平行开展了物质平衡试验，人体心脏安全性试验，多剂量给药下的PK试验以及肝功受损患者试验，总计入组患者约1061人。

▲康泰唑胺（MRX-I）的临床试验登记列表，来源：CDE官网

目前在美国完成该药物治疗急性细菌性皮肤及皮肤结构感染的2期临床试验，并且获得了美国FDA授予的合格抗感染产品和快速审评认定。
关键研发事件
· 2008年申请专利
· 2010年中国临床试验申请获批
· 2018年获得美国FDA授予的QIDP和Fast Track资质
· 2019年完成了中国首个3期临床试验（CTR20150855）。在中国提交新药上市申请便是依据该关键性临床研究的积极结果。
· 2020年新药上市申请被纳入优先审评审批程序
· 2021年在中国批准上市
此次在中国获批是基于一项关键性3期临床研究（CTR20150855），该研究在50个临床中心展开，这一双盲试验是康泰唑胺与同类药物利奈唑胺开展的“头对头”对比研究，共入组患者719人。临床研究结果表明，康泰唑胺和利奈唑胺在治疗后访视时的临床治愈率分别为93.0%和93.4%。证明康泰唑胺对革兰氏阳性菌，包括多重耐药菌MRSA感染的临床疗效，和“重磅炸弹”级抗菌药利奈唑胺相当。
3期试验中治疗后出现的不良事件的总体发生率，在康泰唑胺和利奈唑胺两组中相当，大部分为轻度或中度。但是，在和骨髓抑制相关的血液学检查中，康泰唑胺组的不良反应发生率要明显低于利奈唑胺组。特别是，在接受治疗超过10天的患者中，在治疗结束访视时血小板计数相比基线下降超过30%的患者，利奈唑胺组为25.4%，而康泰唑胺组仅为2.5%。康泰唑胺也是全球首个噁唑烷酮类，在3期临床试验中证明血液学毒性上优于利奈唑胺的重大突破。
▲
康泰唑胺和利奈唑胺在血液学检查中相关的TEAE发生率

盟科医药自2007年成立以来，已经建立了包括康泰唑胺（MRX-I）、康泰唑胺磷酸盐(MRX-4)、MRX-8 (新型针对MDR革兰氏阴性菌的多粘菌素类药物)和MRX-12(针对MDR革兰氏阴性菌的新类型药物)的研发管线。公司的产品管线以抗多重耐药“超级细菌”感染领域为核心，向抗肿瘤和抗炎领域拓展延伸。康泰唑胺将是其第一个商业化产品。
▲
盟科研发管线，来源：官网

代表性噁唑烷酮类药物
抗生素人类历史上最伟大的发明之一，拯救了无数生命，并使人均寿命显著延长。但是，随着细菌对抗生素耐药性的不断涌现，临床上对细菌感染的治疗越来越棘手，甚至面临缺乏有效治疗手段的局面。
多重耐药性革兰阳性菌问题日益严重，医院内万古霉素耐药肠球菌（VRE）分离比例>20 %，重症监护病房中甲氧西林耐药葡萄球菌（MRSA）超过50%。
噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类之后，一种结构全新的化学合成抗菌药物，具有独特的作用机理和良好的抗菌活性。其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多重耐药的新方向。
2000年4月美国上市了第一代的噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺（linezolid，商品名Zyvox，斯沃），批准用于治疗由VRE引起的败血症、医院获得性肺炎、复杂性皮肤及软组织感染以及社区获得性肺炎合并菌血症。利奈唑胺在临床实践中还被用于治疗分枝杆菌、尤其是耐多药和泛耐药结核病的治疗，以及一些糖肽类抗菌药治疗无效或不能耐受糖肽类抗菌药治疗的MRSA感染。在利奈唑胺临床试验中，应用利奈唑胺600mg共1498例，出现药物相关不良事件者20.4%，其中因不良反应中止者2.1%，主要不良反应有腹泻4.0%、恶心3.3%等。不良反应多为轻至中度，不影响用药。在实验室检查中，应用利奈唑胺者约2.4%出现血小板减少症，此类异常多无临床表现，且为可逆性。但有个案报道，利奈唑胺可引起可逆性的骨髓抑制。
2005年中国批准辉瑞原研利奈唑胺进口，2014年全球销售额高达14亿美元。2015年专利到期，销售下降，2018年全球销售额仅为2.36亿美元。鉴于利奈唑胺良好的临床疗效和可接受的临床安全性，国内于2015年开始利奈唑胺仿药品种的上市销售，目前已有多家获批生产。
利奈唑胺上市14年后，美国FDA再次批准一种噁唑烷酮类抗生素Sivextro（tedizolidphosphate，磷酸特地唑胺），用于治疗金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株、甲氧西林敏感菌株）和各种链球菌属和粪肠球菌等革兰氏阳性细菌引起的急性细菌性皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI）。特地唑胺属于第二代噁唑烷酮类抗生素，是利奈唑胺的类似物。与一代产品利奈唑胺相比，二者的疗效基本相当，但利奈唑胺每天需服用2次，连续服用10天，而特地唑胺每天只需服用1次，连续服用6天。并且特地唑胺对一些细菌的体外抑制活性要高2-8倍，安全性在一定程度上也有所提高。
目前特地唑胺已于2019年3月在中国上市。特地唑胺最早由韩国Dong-A制药开发，后授给权TriusTherapeutics，Cubist（Merck& Co）和Bayer进行商业化开发。中国化合物专利保护期至2024年12月17日。由此看，2024年之前，中国市场上主要的竞品依旧是利奈唑胺。
抗生素研发政策探讨
各类抗生素的广泛使用必然带来细菌耐药问题的日趋严重，而多重耐药性细菌的出现更是给世界各国公共卫生体系构成了严峻的挑战。2017年美国疾病控制与预防中心的VitalSigns报告在“超级”细菌中发现了200多种罕见抗生素耐药基因。与超级细菌日益严峻的发病形势形成鲜明对比的是抗菌药研发热度的持续低下，据统计，1983年~1997年间，FDA批准了40种抗生素，而1998~2011年3月，批准的数量骤降至14至。1990年全球近20家大型制药在进行抗生素药物的开发，如今抗生素领域因投入研发产生的利润较低，使各大制药巨头对这一领域唯恐避之不及，转而投向更有利可图的治疗领域。
为了鼓励抗生素的开发，美国政府于2012年签署了《鼓励开发抗生素法案》。该法案通过合格传染病产品资格认证、延长独占权期限与优选审查等措施以帮助开发者收回投资，吸引更多的制药企业从事新型抗生素的研发。2015年英国政府呼吁全球医药行业共同出资设立一个20亿美元的创新基金，激励新型抗生素的开发，应对日益严峻的耐药性细菌问题。建议中国政府也可通过减少税收促进研发，间接减少医疗支出，采取系列监管改革、简化审批流程以及有利价格改革等措施来促进中国新型抗生素的研发。
除了政府给予的策略福利，药品监管机构也逐渐发行更多的抗菌药物研发相关的指南更好的指导企业临床前和临床期间的抗生素药物研发，小编罗列了近几年CDE已颁布的抗菌药物研发相关的指导原则。
▲CDE版本的抗菌药物研发相关的指导原则（截止2021.5）
小结
细菌耐药性已成为一个全球问题，据《全球抗菌药物耐药回顾》报道，如果不采取措施，到2050年，全球每年因细菌耐药性死亡的人数可能超过一千万，中国每年将有100万人因此死亡。因此抗耐药菌新药的研发及上市成为制药行业十分重要的目标。噁唑烷酮类抗菌药物是一种结构全新的抗菌药物，具有独特的作用机理和良好的抗菌活性，被认为是解决革兰阳性菌多重耐药的新方向。在细菌耐药性正以惊人的速度发展的今天，新一代噁唑烷酮类抗生素的成功上市，对于整个社会以及患者来说，可喜可贺。
参考资料

  1. 盟科医药官网
  2. CDE官网

【声明】
本文观点仅代表作者本人，不代表美柏医健立场，欢迎交流补充
▲点击小程序，查看500+海外创新项目
●窥视高瓴的底仓
●重磅！全球血液疾病基因疗法全景图
● 即将迎来收获期，双抗龙头康方生物能否撑得起400亿市值？
●4月全球药企BD交易盘点：并购、授权许可为主，CRO行业并购加速
继续阅读
阅读原文