▎药明康德内容团队编辑

顶尖学术期刊《自然》最近发表了一项关于结直肠癌的新研究，引起了广泛关注。以色列希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）的一支研究团队发现，与癌症密切相关的基因TP53发生突变时并不一定有害，然而在肠道内，一种具有抗氧化性的多酚类物质却会为突变基因营造出特殊的环境，从而加速结直肠癌的发生。

负责这项研究的科学家们注意到一个长期困扰医生的现象：同样是胃肠道，小肠和大肠发生癌症的可能性却相差了近50倍。发生在小肠的癌症相当少见，但相邻的结直肠，从面积来说要小得多，却是癌症高发器官。事实上，在全球和中国，结直肠癌都是第三大常见癌症，也是导致死亡的主要癌症之一。究竟是什么因素让大肠格外“吸引”癌症？

这两种器官的一个主要区别是其中的肠道细菌水平不同。小肠内含有的细菌很少，而大肠内驻扎着丰富的细菌。“科学家们越来越多地关注到肠道菌群在健康中起的作用，有时起积极作用，有时则相反，它们会为疾病推波助澜。”这项研究者的负责人Yinon Ben-Nerial教授解释说。

图片来源：123RF

那么，细菌们在肠道的癌症发生过程中扮演了什么角色？为了探索这个问题，研究人员在肠癌小鼠模型中进行了观察。他们通过转基因技术，把一种在人类癌症中十分常见的致癌基因——突变的TP53，引入小鼠肠道。

说到TP53，它在诸多与癌症相关的基因里极为受关注。这是因为，超过半数的人类癌症里，都会发现TP53的突变。它编码的p53蛋白在正常情况下具有“抑癌”的作用。但是发生突变后，p53会成为癌症驱动因子，促进肿瘤的生长和扩散。

但在这项研究中，令人惊讶的现象出现了。研究人员发现，突变p53有着很强的“可塑性”，在肠道的不同部位有截然不同的影响。具体来看，在小肠部位，突变p53可以消除细胞的过度增殖和非典型增生，起到“肿瘤抑制”的作用，甚至比健康的p53蛋白更能抑制癌变的出现；然而在大肠部位，引入的突变p53没有抑癌作用，而是发挥了促癌作用。

▲在易发生肠道肿瘤的小鼠模型中引入突变p53，在小肠部位抑制了肿瘤发生，但在大肠促进了肿瘤生长（图片来源：参考资料[1]）

突变p53到底什么时候抑癌、什么时候促癌？大肠内丰富的细菌会不会是拨动这一“开关”的主要因素？为了验证这一猜测，研究人员接下来用一组抗生素消除了小鼠的肠道菌群。结果显示，当肠道菌群被根除后，突变p53无论在小肠还是大肠都没有促进细胞增殖。换言之，肠道菌群可能会抵消突变p53的抑癌特性。

进一步的详细分析确定了罪魁祸首: 大肠内的特定细菌通过代谢产生的一类“抗氧化”分子，尤其是其中一种叫作gallic acid（没食子酸，也叫五倍子酸）的物质。模拟肠道组织的类器官实验和肠癌小鼠的实验结果都证实了这一点。那些经过肠道杀菌的p53突变小鼠，在被喂食了富含没食子酸的食物后，突变p53的癌症驱动模式再次被打开，肠道中的非典型增生明显增多。

▲蓝莓、葡萄籽等植物中含有较丰富的没食子酸（图片来源：Pixabay）

许多保健品的广告会提到“抗氧化”。在大家心目中，抗氧化常常与年轻、健康、抗肿瘤等词语联系在一起。很多食物，比如红茶、黑巧克力、浆果等，因为富含天然抗氧化剂而被列为健康食物。然而这项新研究却表明，由于肠道微生物的作用，有些抗氧化成分反而会促进结直肠癌的发生和扩散。

“科学地说，这是一个新的领域。我们惊讶地看到微生物对癌症突变有这么大的影响——在某些情况下，甚至完全改变了它们的性质。”Ben-Neriah教授总结说。根据这项发现，研究人员也给出了一些建议，他们认为结直肠癌的高危人群应当加强筛查肠道菌群，对于吃下去的食物也好、含抗氧化剂的保健品也好，都要慎重考虑。

参考资料

[1] Eliran Kadosh et al., (2020) The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic. Nature. DOI:

[2] Put down that cup of earl gray tea! Retrieved July 30, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-07/thuo-pdt072820.php

本文来自药明康德内容微信团队，欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系[email protected]。

新冠病毒专题

癌症突破

智慧之光

热门前沿

继续阅读

阅读原文

《自然》：意外！这种“抗氧化”成分竟可能促进常见癌症的发生？

▲蓝莓、葡萄籽等植物中含有较丰富的没食子酸（图片来源：Pixabay）