很难办。

因为很少有人知道男性也可能患乳腺癌。男人和女人一样也有乳腺，只不过是小很多罢了。麻雀虽小五脏俱全，男人小小的乳腺中也有丰富的结构，就难免孕育了癌变的可能。而且，由于男性乳腺癌之罕见，没听说过男人有定期做乳房自检和筛查的，所以男人一旦被查出了乳腺癌，往往就已经是晚期扩散了。
男人女人乳腺的比较

另一个相反的答案就是：也好办，就吃女人吃的药就可以了。

这是因为两性乳腺解剖学之相似性，癌变机理之类同处。2015年，美国FDA批准了辉瑞公司的靶向药爱博新（Ibrance）， 用于治疗女性激素受体阳性（HR+）和表皮生长因子受体阴性（HER2-）的乳腺癌患者。

在传统的乳腺癌新药临床试验设计中，男性是不能入组的，这就造成了FDA官方批准的适用群体不包括男性。那么医生在遇到乳腺癌晚期生命垂危无药可治的男性病人该怎么办呢？法律也允许他们把爱博新开给患者作紧急使用，这个模式叫做药物的“非指定用途”处方， Off-Label use。

类似的情况是，在目前的新冠肺炎疫情中，氯喹或羟基氯喹的的疗效一度引起了不小了争议。这是一类治疗疟疾的老药，FDA尚未正式批准把羟氯喹应用于新冠病毒的治疗，但是医生仍有权在特定情况下把该药开给他认为合适的病人，这也是“非指定用途”处方（Off-Label Use）的例子。

“非指定用途”处方，顾名思义，好像给人以一种法外从权，死马当活马医的印象，影响了对病患治疗的系统性和长远性的规划。

男性乳腺癌患者的福音在去年终于来到了。FDA在2019年4月正式批准了把爱博新的适用群体扩大到了具有和女性乳腺癌有类似分子表型的男性患者，从此以后，男人终于不再是计划外的了。

FDA这个批准的一个引人注目之处在于，生产爱博新的厂商美国辉瑞公司，并没有针对男性乳腺癌病人新开任何专门的临床试验，而是单单是凭借对过往历史数据库的综合分析，一种被称之为“真实世界证据”（Real-World Evidence）的时髦理念，就赢得了FDA的高抬贵手。

如果一定要说2020这场疫情有什么“正面”意义的话，那就是给群众开了了一个生物医学和新药研发的真实大课堂。在这堂大课上，人民群众可以对“刺突蛋白”，“中和抗体”，“免疫风暴”这些医学免疫学概念指点江山如数家珍，同时也了解到所谓的“双盲随机对照试药”是新药审批的“金标准”。

“金标准”不假，但是在实践应用中，由于客观条件的限制，有时也不得不降低标准顺势而为。这里的男性乳腺癌就是一个例子，美国每年的男性乳腺癌患者只有两千多人，死亡500多。如果一定规定要做对照试验的话，也就是说入组的病人只有一半可使用爱博新， 另一半使用老旧标准，那么就是把美国全国的男病人都招纳到，也仅仅够做一两个试验的。

更何况，爱博新在女性患者中的疗效已经有了明确的证据，在这样的情况下，把晚期濒死的男性乳癌患者给随机到对照组去，让他们怀着希望去接受过时的治疗，未免有点不人道，有悖于医学伦理的标准。

当时，辉瑞的救命稻草就是过去几年中，医生给给男性患者“非指定用途”的处方，这些病人的疗效和安全数据分散在不同的保险公司索赔记录，乳癌患者数据库，和辉瑞自己的安全数据库中，这就是所谓的“真实世界数据”（Real-World Evidence）。

药厂整合了三大数据库，发现这样沙里淘金的工作并不容易，他们起初找到了超过两千男性乳腺癌病人的记录，但是经过筛选后只剩下30多人有确切的疗效数据。幸运的是，安全数据库比较齐备，最后FDA确认了爱博新在男性患者中的安全指标和早先在女性人群中建立指标类似，就毅然在疗效数据不足的短板下，正式批准了爱博新之适用于男性患者。

这从一个侧面也说明，晚期男性乳腺癌患者处于一个多么绝望的境地，他们等不起。
按道理说，开发男性乳腺癌药物的困境，不应该在抗击新冠病毒中重演。当前美国累计300万人的感染规模，是一个黑暗的时刻。但是如果一定要在这样的夜幕中寻找一丝曙光的话，那就是这样庞大的病人群体给新药和疫苗研发提供了丰富的土壤，虽然，病人的痛苦甚至死亡，就成了这肥沃土壤中的腐殖质。

但奇怪的是，羟氯喹在治疗新冠病毒上的功效，却一直得不到权威的验证。

如果归根朔源的话，把氯喹这类抗疟疾的药物应用于呼吸道病毒的治疗，最早见于100多年前，也就是上一次具有新冠规模的全球流行病，1918年大流感， 2年内造成超过五千万人的死亡。当时医学界的一个偏方就是奎宁能治流感，这是一种在金鸡纳树皮中提取的天然化合物，有几十年治疟疾的历史。后来，德国人人工合成了奎宁的结构类似物氯喹，后来又发展出羟基氯喹，把疗效和安全性一步步地提高。

在这次新冠疫情中，中国治疗新冠的专家组早在2月份就认为氯喹有效。但是在美国，氯喹或羟氯喹的使用却大得多的争议，这也许和美国总统特朗普的越庖代俎有一定关系。比如在3月21日，总统发帖子预言使用联合使用羟氯喹和阿奇霉素（一种抗生素）治疗新冠可能是“医学史上的最大革命”（HYDROXYCHLOROQUINE & AZITHROMYCIN, taken together, have a real chance to be one of the biggest game changers in the history of medicine）。2个月后，他又更进一步，在记者会上自动披露他自己为了预防新冠已经吃了几个星期羟氯喹了，“感觉非常好”。

美国总统抢先于政府的医学专家向公众推荐一种没有被FDA批准的药物，这是史无前例的事，自然引发了诸多争议。更要命的是，美国乃至世界医学机构对氯喹的态度也是跌跌撞撞。最开始，FDA为了响应总统的号召，在特朗普发帖一个星期后通过了对氯喹的紧急使用授权（Emergency Use Authorization），但随着不利于羟氯喹证据的出现，他们在6月15日又推翻了这个授权；WHO本来启动了验证羟氯喹疗效的临床试验，然后停掉了这个试验，再后来，质疑羟氯喹安全性的论文也被人质疑了，所以WHO又表态说人体试验可以继续进行......

怎一个乱字了得。
氯喹疗效的政治化，专业机构不断变脸，对病人参加临床试验的信心一点都没有帮助。为了不把新病人暴露在不必要的风险下，对已有数据进行综合分析，也就是利用真实世界证据（Real-World Evidence）加强对氯喹疗效和风险的评估， 就成了一个快捷有效的方式。

由于羟氯喹已经通过“非指定用途处方”（Off-label use）的渠道得到广泛引用，所以其“真实数据”的来源相当丰富，但是和从头开始设计试验不同，这种走捷径的方法也有绕不开的缺陷，我们来举一个例子，一篇发表在the Journal of Infectious Disease杂志上的“真实世界数据”研究：

密执安州南部的六家大医院的数据库中，从三月到五月之间收集了2500名新冠病人的数据，其中超过2000人服用了羟氯喹或者阿奇霉素的组合，409人没有使用，那么简单比较这两组人的恢复情况不就说明问题了吗？

实际情况没那么简单，比如单独服用了羟氯喹的1200人，平均年龄（63岁）比不服药组（68岁）年轻了5岁， 羟氯喹组入院时的症状（氧饱和度）比不服药组的要好，总体器官衰竭危险指数（mSOFA）比不服药组要低。这样，即使羟氯喹组的死亡率比对照组要低，我们也不知道这到底是羟氯喹的威力，还仅仅是由于组服药病人服药前的症状本来就比较轻。

而对羟氯喹组有利的证据也有，这组病人的肥胖率，慢性肺病和糖尿病比例要高于对照组。换句话说，如果羟氯喹在基础病严重的病人中都能降低新冠死亡率，那就是真有效了。

为了化解这些自相矛盾的因素和难题，文章采用了两种统计学手段：

一种是把年龄肥胖度，入院时的病情，和肺病糖尿病等危险因素并入统计模型，这样最终的羟氯喹组和对照组的比较，是在把各种危险因素矫正过后的结果。这个分析的结果是羟氯喹单独使用降低死亡危险66%， 羟氯喹和阿奇霉素共用降低新冠死亡危险71%。

另一种方法的学名叫Propensity Score Matching，也就是通过综合因素（年龄肥胖度基础病）给每个病人一个“预后不良”指数。羟氯喹组和不服药组之间的比较，是在这些“预后不良指数”类似的病人之间进行的，这种方法也在最大可能的程度上克服了“真实世界数据”分析所面临的难题。结论支持了第一种方法的结果。

看来，这篇文章是支持了特朗普总统对羟氯喹的大力推广，虽然此文的说服力不如千呼万唤出不来的随机对照试验。

但是，特朗普总统服氯喹预防新冠的做法，可就没什么根据了。最近《新英格兰医学杂志》发表了一个比较有说服力的大规模随机对照试验，证明羟氯喹的预防新冠的作用基本没有。幸运的是，非常严重的副作用也不明显。
除了招纳病人的难度外，随机对照双盲试验的实施更复杂，需要的时间更长，在紧急的新冠病毒疫情下，有时不得不从权。目前唯一疗效得到FDA认可的瑞德西韦，它的专利厂家吉利德最近做了一个大规模三期临床试验，评估瑞德西韦在重症患者中的疗效。值得注意的是，这个试验既不是双盲也没有对照，它只有两个组别，5天疗程和10天疗程。

吉利德在这个试验中不设对照组的原因大概是，同期的NIH对瑞德西韦的试验已经包含了对照组，那么吉利德就可以为了节省时间和投资而去专注于探索疗程长短对疗效的影响。

不过，为了从有限的数据中最大程度地挖掘价值，吉利德也转向了“真实世界数据”去寻求帮助。他们计算了在自己试验中病人服药前“预后不良”指数，然后在不同数据库中找到“预后不良”指数类似的真实病例，以为他们作为作为未用药的对照组。如此比较的结果是，瑞德西韦把重症死亡率从12.5%降低到到了7.6%。 

对于这样的结果，有专家说这是对临床试验数据的重要补充有重要的临床意义，有的人则说这样人为的比较简直是个“Joke”。如果把这两个极端观点中和一下的话，我们可以说人民希望不是神药，临床试验仍需努力。

FDA虽然正式批准了爱博新在男性乳腺癌患者中的处方，但是依然坚信临床验设计的价值是“真实世界数据”所无法取代。所以，他们给药厂的忠告是，在未来乳腺癌临床试验设计时，不要再排斥男性了！
（图来自网络）
参考资料
https://pharmaphorum.com/news/real-world-data-unlocks-ibrance-ok-in-male-breast-cancer/
https://www.cnbc.com/2020/05/18/trump-says-he-takes-hydroxychloroquine-to-pcrevent-coronavirus-infection.html
https://www.washingtonpost.com/politics/2020/04/24/rise-fall-trumps-obsession-with-hydroxychloroquine/
https://www.ijidonline.com/action/showPdf?pii=S1201-9712%2820%2930534-8
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638
https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-gilead-remdesivir/gilead-analysis-shows-remdesivir-reduced-coronavirus-death-risk-more-studies-needed-idUSKBN24B1PE
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