华中农大Dr. WN
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2020年是不平凡的一年，尤其对于武汉来说更是值得铭记的日子。尤其是处在风口浪尖上的武汉病毒所更是经历了一场浩大的磨难，而磨难的中心，正是石正丽研究员。为此，在三月八日妇女节这一特殊日子，生命科学前沿向依然奋斗在一线的科技工作者们致敬并为您带来本期特刊—石正丽研究员2020年主要工作盘点。
人物简介：石正丽，现任中国科学院武汉病毒研究所研究员、美国微生物科学院Fellow、武汉病毒所学术委员会主任、新发传染病研究中心主任、武汉国家生物安全实验室（四级）副主任、新发病毒学科组组长。
2020年，石正丽及其研究团队在传染病研究领域尤其是对蝙蝠-新冠病毒的研究获得了丰厚的研究成果。在新冠病毒溯源、跨种传播机制方面更是有着突出的表现。以下，生命科学前沿选取其中代表性作品（Nature\ Cell \ JVI \ Nature Review Microbiology \ NC \ EMI \ CellResearch \ EBioMedicine \Virology\EID）向读者做简要概述。
1. Nature. Addendum: Apneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. 2020年11月
石正丽团队正式向NATURE提交了RaTG13的详细来源。该病毒来自2012年到2015年该课题组对云南省墨江县通关镇矿井的采样。
2012年至2015年之间，研究组每年在这个洞穴中采样1-2次，共收集了1322个动物样本，检测出293种高度多样性的冠状病毒。根据这些病毒RNA聚合酶的测序结果，研究人员发现其中284种为alpha-冠状病毒，9种为beta-冠状病毒。这9种beta-冠状病毒均为SARS-CoV家族病毒，但并非感染人类的人类SARS-CoV（RdRp序列差异极大），而是仅感染蝙蝠的SARSr-CoV。
2020年，在SARS-CoV-2发现后，该组对这一病毒与RaTG13进行了序列比对，发现两者序列同源性为96.2%。抗体检测，这些患者样品为阴性，提示这些患者没有感染SARS-CoV-2。
2. Virology. Bat mammalianorthoreoviruses（MRV）cause severe pneumonia in mice. 2020-11.
在这项研究中，石正丽团队调查了代表不同三种血清型的蝙蝠MRV毒株的寄主范围和致病性。结果表明，这三种代表性毒株（WIV2\WIV3\WIV7）均可以感染不同哺乳动物物种的细胞系，并显示出不同的复制效率。蝙蝠MRV感染的BALB/c小鼠表现出系统性感染的临床症状，尤其是在肺和肠中--在所有受感染的肺部均发现明显的组织损伤，为病毒跨种传播提供了新的证据--蝙蝠MRV在动物中的潜在致病性以及对人类的潜在风险。
考虑到在WIV7感染的小鼠中细胞和组织（尤其是大脑）中较高的复制，以及肺组织中更严重的损伤以及先天免疫应答的减弱和延迟，本文怀疑WIV7的致病性高于WIV2和3，以及WIV2 具有最小的致病性，将来应对此病毒进行监视。总之，我们通过提供蝙蝠MRV在小鼠中广泛的细胞嗜性，致病性和免疫应答的证据，证明了蝙蝠MRV传播给人类或其他动物的潜在风险。由于MRV传播途径以及蝙蝠与人类社会的紧密联系，一些蝙蝠MRV对动物和人类种群具有潜在的致病性。应长期对这些蝙蝠病毒进行持续监视，并进行远离野生动物的教育。
3. Nature ReviewMicrobiology. Characteristics of SARS-CoV-2 and COVID-19. 2020-10.
本文高度概括了COVID-19病原体SARS-Cov-2的病毒学特征，并且比较了SARS-CoV-2与人类已知病毒间的差异；此外，文章结合目前已知的COVID-19的临床、流行病学和病理学特征，以及目前SARS-CoV-2感染的动物模型和治疗方法研究进展，详细讨论了SARS-CoV-2的潜在野生动物宿主和人畜共患来源。
SARS-CoV-2与SARS-CoV使用相同的受体，即血管紧张素转换酶2 (ACE2)。除了人类的ACE2 (hACE2)，SARS-CoV-2还能识别来自猪、雪貂、恒河猴、果子狸、穿山甲的ACE2。SARS-CoV-2受体在多物种的广泛存在意味着它可能有广泛的宿主范围，不同动物对ACE2使用效率的差异可能表明它们对SARS-CoV-2感染的敏感性不同。结构和生化分析发现，SARS-CoV-2的S1 - C末端的RBD，在病毒进入中起关键作用，是中和抗体的靶点，RBM介导病毒与ACE2受体的接触。与SARS-CoV相比，SARS-CoV-2的RBD结构特征增强了其与hACE2的结合。
目前的数据显示，所有年龄段的人口都易受SARS-CoV-2感染，感染的平均年龄在50岁左右。一般来说，老年男性(大于60岁)合并其他疾病的患者更容易发展为重症甚至死亡。而大多数年轻人和儿童只有轻度症状或无症状。孕妇患病的风险并不高。然而，有证据表明SARS-CoV-2有从受感染的母亲经胎盘传播给新生儿的风险.
 4. Emerging Microbes& Infections. A serological survey of SARS-CoV-2 in cat in Wuhan. 2020-09.
石正丽研究团队收集了武汉疫情爆发后102份猫血清和39份爆发前的猫的血清。检测后发现：102份猫血清中有15份（14.7％）呈阳性。表明SARS-CoV-2在爆发期间已感染了武汉的猫群。
该研究从武汉市的猫中收集了一组血清样本，其中包括COVID-19爆发后102份和爆发前39份。通过对SARS-CoV-2的受体结合域（RBD）间接酶联免疫吸附（ELISA）试验，发现爆发后收集的102份猫血清中有15份（14.7％）呈阳性。在阳性样品中，有11株具有SARS-CoV-2中和抗体，效价范围为1/20至1/1080。在SARS-CoV-2与I型或II型猫传染性腹膜炎病毒（FIPV）之间未检测到血清学交叉反应。该研究数据表明，SARS-CoV-2在暴发期间已感染武汉的猫群。
15例阳性中，COVID-19患者的三只宠物猫的中和滴度最高（分别为1 / 360、1 / 360和1/1080），这可能是由于猫与COVID-19患者之间的紧密接触所致。相反，从宠物医院的猫和流浪猫收集的血清具有中和活性的1/20至1/80，尽管对流浪猫的感染还没有完全了解，但可以合理地推测，这些感染可能是由于接触SARS-CoV-2污染的环境或喂食猫的COVID-19患者引起的。
5. Nature Communications. Origin and cross-species transmission of bat coronaviruses inChina. 2020-08.
确定了中国冠状病毒进化多样性热点的宿主分类单元和地理区域，可能有助于以蝙蝠冠状病毒为基础进行积极的人畜共患疾病监测。基于此，研究团队提出了依据系统发育分析而得出结论，暗示犀牛中很可能出现蝙蝠SARS-CoV-2的传播。
在这项研究中，该团队确定了宿主分类单元和地理区域，共同定义了中国冠状病毒系统发育多样性的热点和多样性的中心。这些发现可能为有针对性地发现人畜共患病或牲畜感染潜能的蝙蝠传播的冠状病毒提供战略，并为在牲畜和人中早期发现蝙蝠冠状病毒的爆发提供战略。未来的采样和病毒发现应针对中国南方和西南部CoV多元化的两个热点，尤其是蝙蝠种类相似的邻国。这些地区的特征是亚热带到热带气候。人口稠密，增长迅速且城市化迅速；高度的家禽和牲畜生产；以及可能促进跨物种传播和疾病出现的其他因素。此外，其他RNA病毒在热带地区更快的进化速度，可能有利于这些区域中RNA病毒的跨物种传播。

6. Cell Research. Infection withnovel coronavirus (SARS-CoV-2) causes pneumonia in Rhesus macaques. 2020-08.
证明恒河猴对SARS-CoV-2感染很敏感：气管内接种后，感染后第一天口咽拭子中观察到病毒RNA的第一个峰，第二个峰出现在第5天，反映了呼吸道的复制。组织病理学观察表明，SARS-CoV-2感染可引起动物间质性肺炎，其特征在于充血和水肿，以及肺泡中单核细胞和淋巴细胞的浸润。此外，科研人员还在呼吸道组织（包括气管，支气管和肺）中鉴定出SARS-CoV-2 RNA。并且还分别从口咽拭子、支气管和肺中分离出病毒。进一步的实验证明，由原发感染产生的中和抗体可以保护猕猴免受SARS-CoV-2的第二轮攻击。至此，团队成员成功建立非人类灵长类动物模型，为SARS-CoV-2的深入研究提供了一个有价值的平台。
数据显示SARS-CoV-2在呼吸道中广泛存在，主要位于肺下叶。但在心脏，肝脏，脾脏，肾脏，肠，胃和生殖细胞中均未检测到特异性病毒RNA感染。不难猜测，呼吸道是SARS-CoV-2感染的主要目标，而其他器官可能不是直接目标。进一步，研究团队就恒河猴的组织病理学变化进行深入分析。发现，小支气管周围有损伤，左，右肺下叶损伤最多。观察到肺泡壁增厚，大量单核细胞和淋巴细胞以及少量嗜酸性粒细胞浸润。在严重病变区域，可见肺泡壁坏死，塌陷和纤维化，并伴有大量成纤维细胞增殖。在肺泡腔中，通常可以观察到轻度和中度的纤维素渗出，并且在其中一些中观察到透明膜的形成和肺出血。同时，细支气管的上皮细胞坏死并脱落，在粘膜和粘膜下层观察到单核和淋巴细胞浸润，甚至发生支气管周炎。肺毛细血管腔内有明显的血栓，并伴有内皮细胞肿胀和血管周炎。种种数据均表明，恒河猴感染新冠病毒表现出了同人类一样的以间质性肺炎为主的肺炎特征。

7. Cell. Pathogenesis ofSARS-CoV-2 in Transgenic Mice Expressing Human Angiotensin-Converting Enzyme 2.2020-07.
SARS-CoV-2可以感染HFH4-hACE2小鼠并引起死亡; /SARS-CoV-2感染位于小鼠肺部，并引起典型的间质性肺炎; /预先暴露于SARS-CoV-2可以保护小鼠免受致命的攻击.
先前，石正丽课题组鉴定出SARS相关冠状病毒（SARSr-CoV）利用人血管紧张素转化酶2（hACE2）作为受体入侵宿主。在这里，石老师课题组团队成功开发了SARS-CoV-2 hACE2转基因小鼠感染模型。感染的小鼠产生典型的间质性肺炎，且病理症状与COVID-19患者相似。病毒定量显示肺是感染的主要部位，尽管在某些小鼠的眼睛，心脏和大脑中也可以发现病毒RNA。从感染的肺和脑组织中可以分离出全基因组序列与SARS-CoV-2相同的病毒。最后，预先暴露于SARS-CoV-2的实验小鼠可以免受严重的肺炎的侵害。综上结果表明，hACE2转基因小鼠将成为测试潜在疫苗和治疗剂的有价值的工具。
8. JVI. Evolutionary armsrace between virus and host drives genetic diversity in bat SARS relatedcoronavirus spike genes. 2020-07
从基因及蛋白水平阐明蝙蝠SARS样冠状病毒（SARSr-CoV）刺突蛋白（S蛋白）与其自然宿主受体基因之间“军备竞赛（Arms race）”的协同进化关系，驱动了蝙蝠SARS样冠状病毒S基因的遗传多样性。并且证明SARSr-CoV对人ACE2具有更高的亲和力表明这些病毒具有跨物种传播到人的可能性。
在长期不断的病毒-宿主协同进化过程中，病毒通常倾向于降低其毒力以适应宿主及其自身种群密度的大小。“权衡假设（trade-off hypothesis）”是为什么病原体通常无法达到其最大繁殖潜力的较为流行的解释。在这项研究中，研究人员发现蝙蝠SARSr-CoV的S蛋白与中华菊头蝠ACE2的亲和力低于对人ACE2的亲和力，但在不同中华菊头蝠ACE2之间没有显示出明显的差异，这表明蝙蝠SARSr-CoV可能降低了它们的毒力以适应其自然宿主和它们自身。当它们有机会接触到其他宿主，更好地适应其他宿主受体时，跨物种传播事件就可能发生。
SARSr-CoV对人ACE2更高的亲和力表明这些病毒具有跨物种传播到人的可能性。而中华菊头蝠ACE2和SARSr-CoV的S基因相互作用的关键氨基酸位点经历的正选择压力，表明它们之间可能存在长期且持续的协同进化动力学，所以持续监视蝙蝠中的这类病毒，对于预防下一次类似SARS的动物源病毒跨种传播到人的疾病的产生非常必要。
9. EBioMedicine. Alveolar macrophagedysfunction and cytokine storm in the pathogenesis of two severe COVID-19patients. 2020-05
研究发现，病人肺部的主要病理特征包括I型肺泡上皮细胞广泛受损和II型肺泡细胞非典型增生，形成透明膜，局部出血，渗出和肺水肿，以及肺部巩固。SARS-CoV-2感染肺泡巨噬细胞可能是“细胞因子风暴”的驱动力，可能导致肺组织，心脏和肺部损伤，并导致多器官衰竭。
大体解剖和分子标记使得在两名接受尸检的死亡患者中识别出主要的病理特征，如渗出和出血、上皮损伤、巨噬细胞浸润和肺纤维化，包括弥漫性肺泡毁损、广泛肺泡内浆液性/纤维素性和多量巨噬细胞渗出、肺泡肉质变、Ⅰ型肺泡上皮损伤、Ⅱ型肺泡上皮增生、肺泡腔面可见透明膜形成、肺泡间隔纤维组织增生以及纤维组织增生所致的肺实变等。
肺泡内有纤维蛋白渗出物的粘液塞和肺泡巨噬细胞的活化是特征性异常，肺泡内渗出物、肉质变、肺实变及小气道内黏液性分泌物潴留致使通气功能障碍，弥漫性肺泡毁损、Ⅰ型肺泡上皮损伤、Ⅱ型肺泡上皮增生、肺泡腔面透明膜形成及肺泡间隔纤维组织增生致使换气功能障碍，这很可能是造成重症新冠肺炎患者低氧血症的主要机制之一。
这些发现为COVID-19的发病机制提供了新的见解，并证明了在重症患者中使用白细胞介素6（IL6）受体拮抗剂和带有SARS-CoV-2中和抗体的恢复期血浆是合理的。
10. EID. Crimean-CongoHemorrhagic Fever Virus in Humans and Livestock, Pakistan, 2015-2017. 2020-04.
科研人员在2017-2018年期间巴基斯坦的4个省发现了克里米亚-刚果出血热病毒感染。并证明人类的血清阳性率为2.7％，家畜的血清阳性率为36.2％。在农村地区中抗体的流行率则最高，可能与动物的接触增加而增加的。
这项对巴基斯坦CCHFV的全国性研究强烈建议在特定地理区域传播病毒，并建议CCHFV疫源地和潜在的人类感染源。在家畜（包括绵羊，山羊，牛，水牛和骆驼）中检测抗体表明这些动物在人类感染中具有潜在作用。通过逆转录PCR在动物血浆和壁虱样品中证明该病毒提供了CCHFV在巴基斯坦活跃流通的有力证据。此外，该病毒的遗传特征再次证实了巴基斯坦基因型IV的流行。
11. Emerg MicrobesInfect.Molecular and serological investigation of 2019-nCoV infected patients:implication of multiple shedding routes. 2020.04.
在感染后期，肛门拭子和血液中也存在2019-nCoV，并且肛门拭子阳性率高于口服拭子阳性率，这表明SARS-CoV-2脱落并通过口-粪便途径传播。血清学检测可以提高检测阳性率，因此应在未来的流行病学中增加血清学检测更能保证准确性。
科研人员证明，目前用于2019-nCoV诊断的口腔拭子中病毒RNA检测策略并不完美。当口腔拭子检测阴性时，该病毒可能存在于患者的口腔拭子或血液中。在SARS-CoV和MERS-CoV感染的患者中，在感染的后期观察到肠感染。但是，感染2019-nCoV的患者可能在疾病的早期或晚期在肠道内携带该病毒。还值得一提的是，没有任何病毒血症血液患者拭子呈阳性。通过常规监测，这些患者很可能被认为是2019-nCoV阴性，因此对其他人构成威胁。相比之下，几乎所有患者中都发现了病毒抗体，这表明2019-nCoV流行病学应考虑血清学检查。可以观察到可能从早期感染期间的口腔阳性转变为晚期感染期间的肛门拭子阳性。该观察结果表明，防疫人员不能仅根据口腔拭子阴性的患者就医，该患者仍可能通过口-粪便途径排出病毒。最重要的是，考虑到口腔拭子检测的不可靠结果，更应该强烈建议使用病毒IgM和IgG血清学测试来确认感染。
12. Nature. A pneumoniaoutbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. 2020-02.
新冠病毒可能的来源研究报告，初步揭示了蝙蝠作为新型冠状病毒的宿主来源以及血管紧张素转换酶II（ACE2）作为其进入细胞的受体.
在早期开始的时候（截止到2020年1月23日），从5名病人体内获得了该病毒的全基因组，其中这5例基因组基本上一致，并于SARS-CoV的序列一致性有79.5%。重要的是，nCoV-2019与一种蝙蝠中的冠状病毒的序列一致性高达96%。通过对其保守的7个非结构蛋白进行对比，发现nCoV-2019属于SARSr-CoV。另外，nCoV-2019进入细胞的受体与SARS-CoV一样，均为ACE2。
这项研究提供了有关2019-nCoV的第一份详细报告，2019-nCoV是造成中国武汉市持续性急性呼吸道综合症流行的病因。在所有接受测试的151例患者中观察到150例病毒特异性核苷酸阳性和病毒蛋白血清转化，提供了该疾病与病毒之间存在关联的证据。根据该研究结果，应该预期并且值得测试ACE2靶向药物或SARS-CoV靶向药物是否可用于2019-nCoV患者。在此阶段，我们对病毒知之甚少，包括基本生物学，动物来源或任何特定治疗方法。
此外，石正丽研究员是全国五一劳动奖章获得者，首届武汉市优秀科技工作者称号、中国科学院先进工作者称号、武汉市“十行百星”和三八红旗手等荣誉称号，并数次获得湖北省自然科学奖奖励。2020年9月，被中共武汉市委、武汉市人民政府评为：“武汉市抗击新冠肺炎疫情先进个人”。
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