简  介
哮喘，特别是过敏性哮喘，是一种高发病率的疾病，尤其是在儿童年龄段，会出现特定年龄段的诊断和治疗问题。众所周知，哮喘是一种异质性疾病[1]，但在儿童年龄段，过敏性哮喘是最常见的表现形式[2-4]。这是一种典型的"高Th2型"哮喘表型，其特点是起病早、过敏背景和过敏家族史、IgE对空气中过敏原过敏以及Th2驱动的炎症反应[5]。
过敏原特异性免疫疗法（AIT）是建立在上个世纪经验性疗法基础之上的一种“生物反应调节剂”，能够干扰和调节Th2对过敏原的特异性反应，由此产生了一系列作用机制，包括：诱导调节性T细胞；分泌过敏原特异性IgG4用于竞争IgE介导的抗原产生；减少IgE介导的肥大细胞活化（综述见[6]）。最近有报道B细胞和固有淋巴细胞2（ILC2）也可能参与了AIT的作用机制。
目前认为，应用AIT越早，所获得的效益越大。因此，儿童时期是使用这种治疗方法的最佳时间范围。
事实上，有许多实验证据表明AIT对儿童呼吸道过敏有效（减轻症状和抢救性用药），但大多数临床试验以鼻炎为主要结果。在AIT的儿科研究中，哮喘曾被评估为次要结果（同时伴有哮喘的鼻炎儿童的亚组）。
也有关于AIT对哮喘儿童疗效的meta分析报道，然而这些研究由于纳入研究的巨大异质性而可信度不高。
另一个令人感兴趣的方面是防止过敏性呼吸道疾病从鼻炎发展到哮喘的可能性。有实验证据表明AIT的预防作用。尽管有证据表明AIT可以调节和改善儿童哮喘，但在这方面仍有许多未解决的问题需要阐明[8]。我们将回顾AIT在儿科哮喘中应用的主要实验证据和知识空缺。
哮喘儿童过敏原特异性
免疫治疗的最新证据
关于AIT治疗儿童哮喘的疗效，有许多综述和meta分析，当然还有许多试验。从历史角度来看，Penagos等人[9]首先对儿童年龄段的AIT进行了多元分析，从当时可用的研究中提取数据，并报告了与安慰剂相比的显著效果。
事实上，在过去的20年里，有一些临床试验专门研究AIT在儿童哮喘中的作用[10-19]，这些试验通过评估各种参数（例如症状评分、药物摄入、生活质量、病情加重、肺功能）来证实其疗效（表1）。
SCIT在儿童哮喘中的证据
很少有专门设计用于评估皮下免疫疗法（SCIT）在儿童哮喘中的效果的研究[10,11]。其中一项研究包括200多名患者[10]，症状评分有所降低，但药物摄入量没有下降。另一项研究对197名儿童进行了不同提取物（树木、螨虫、草）的研究，结果显示结合了症状和药物的综合评分降低。
SLIT在儿童哮喘中的证据
SLIT的研究更为广泛[12-18]，可能是因为舌下给药被认为比注射更适合儿童。两项研究总计超过100名患者提供了尘螨SLIT的阴性结果[16,17]。
事实上，在其中一项试验中[16]，患者在登记时几乎完全没有症状，因此无法预期可测量的临床变化。在另一个阴性试验中[17]，招募环境（初级保健）可能会影响结果。其余的试验在症状、药物摄取量和呼吸功能方面提供了阳性的结果。
SLIT与SCIT
一项双盲、双模拟试验，使用螨虫提取物对SLIT、SCIT和安慰剂做了比较[19]。结果显示这两种方法在疗效和安全性方面没有差异，两种方法的疗效都明显优于安慰剂。这项研究有较成熟的实验设计，但登记的病人人数（每组10人）很少。
值得注意的是，有一项开放性随机对照研究纳入了48名单尘螨致敏的儿童，SLIT和SCIT在降低鼻炎评分、哮喘评分、药物评分和鼻腔特异性反应性方面显示出相似的疗效，并且比单用药物治疗更有效[20]。最后，Keles等人[21]探讨了这种可能性，采用SCIT作为初始疗法，SLIT作为维护治疗。在这项开放性研究中，60名尘螨过敏儿童被随机分为SCIT、SLIT、SCIT联用SLIT或药物治疗18个月。简言之，SCIT和SCIT联用SLIT在减少吸入性皮质类固醇、哮喘加重和哮喘评分方面优于SLIT单独使用，SCIT、SCIT联用SLIT对特异性IgG4的影响更为显著。
关于这些研究的最新总结，包括比较早期的研究，可以在[22-25]中找到[22-25]。
当然，大多数临床试验是通过舌下给药（SLIT）进行的，因为SLIT的方便性和安全性，通常在儿童年龄段是首选的。值得注意的是，如表1所示，研究中存在着很大的异质性，并且登记的患者数量存在很大的可变性。
现有数据证实，SLIT在儿童中的良好安全性独立于哮喘的存在，并且接受SLIT治疗的哮喘儿童似乎不是严重不良事件的危险因素。SLIT发生最频繁的不良事件仍然是局部的（口腔瘙痒、肿胀、嘴唇浮肿、胃痛，这些通常在几天内消退）[26,27]根据现有文献，这些在儿童群体中得到了很好的证实[28–30]。
预防作用
50多年前，Johnstone在一项观察性非随机对照研究中观察到，在患有过敏性鼻炎的儿童中，接受AIT治疗的儿童哮喘发病率明显低于仅接受药物治疗的儿童[31]。
多年来，这一观察基本上被忽视。在21世纪初，这一观察被重新考虑。有三项开放的随机对照试验，其中一项采用了SCIT（草花粉），另两项实验采用SLIT（其中一个是草花粉，另一个是尘螨、草、杂草或树木）[32-34]，这些实验证实了仅在过敏性鼻炎儿童中，使用AIT可以显著降低随后发展为显性哮喘的风险。值得注意的是，通过SCIT获得的预防效果在10年随访时仍然存在[35]。 
这三项试验在效果的大小方面提供了一致的结果，但是由于没有盲法和安慰剂组而受到批评，实际上，对照组公开接受了标准药物治疗。最近，GAP试验[36]纳入800多名过敏性鼻炎儿童，他们被随机分为两组，分别接受草类SLIT或安慰剂治疗，为期三年。之后对他们进行了两年的随访来评估几个参数：使用吸入性类固醇、使用支气管扩张剂、肺功能、哮喘症状等。尽管没有达到所期望的初步结果（哮喘被定义为有记录的喘息伴随或不伴有强迫呼气的延长阶段，以及服用β2激动剂后FEV1>12%的变化），但也无可辩驳地显示AIT对经历哮喘症状或使用哮喘药物有显著的预防作用。
这一效果也在一项大型回顾性研究中得到证实，该研究涉及2800多名使用草类-SLIT治疗的儿童和超过71000名对照个体。
在过去的几十年里，一些研究也表明，AIT可以阻止新的过敏反应的发展，但是最近关于这方面的评论表明，现有的数据方法论质量低，总体上不一致[38,39]。因此，根据目前的证据，没有足够有力的证据建议使用AIT防止新过敏反应的产生[40,41]。
最后，尽管AIT作为过敏的主要预防的假设是有吸引力的，但迄今为止在人类试验的数据很少且并不确凿。
知识空缺
如上所述，我们现在有大量的临床试验和荟萃分析表明，AIT在减少儿童哮喘症状和药物摄入方面总的来说是有效的。大多数试验是用草或尘螨提取物通过SLIT进行的，而对于不太常见的过敏原，证据不足以作为一般考虑因素。当确定哮喘的过敏性，明确识别过敏原，使用优质标准化产品，AIT对儿童哮喘的治疗是有效的。尽管如此，大多数试验是以过敏性鼻炎为主要结果而设计的，而哮喘患者仅代表亚组[44]。因此，需要针对哮喘设计的临床试验来使用适当的结果来评估真正的疗效[45]。
此外，由于必须考虑偶尔的喘息和病毒引起的喘息，很难诊断年幼的儿童的过敏性哮喘。同样，meta分析结果尽管是阳性的，但也受到该方法的巨大变异性和异质性的影响。
实际上，meta分析汇总了不同的过敏原、产品、结局、患者的选择标准、剂量和给药方案[46]。因此，现在人们认识到，AIT的功效不应被视为“集体效应”，而必须为每个独立的产品都定义其功效和安全性[47]。目前还没有可靠的工具可以用来相互比较单个的临床试验。
儿童过敏性哮喘最相关的原因是屋尘螨。在这种情况下，暴露在很大程度上是可变的，而且很难评估（不同于花粉暴露，很容易量化），因此需要长时间的观察。评估AIT治疗儿童哮喘的疗效也意味着选择一个可靠的评价方式。除了症状评分外，还可以通过评估病情加重率、使用支气管扩张剂和吸入皮质类固醇的剂量来实现。
其他相关的知识缺口包括：儿童开始AIT的最佳年龄、最佳疗程[49,50]、患者开始AIT治疗的最佳选择。关于这些方面，到目前为止还没有统一的方向，而且各国的建议也不尽相同[51–53]。确实，分子诊断方法可以通过更好地定义致敏特性来改进AIT的处方[54]，这种方法已经被正式证明可以改变处方模式[54–57]。分子或成分解析诊断无疑是儿童AIT最有希望的领域之一（回顾见[58]）。
另一个尚未完全定义的重要方面是提取物的标准化和以患者命名的产品的使用，目前监管当局不鼓励这些产品的使用，但它们仍在被大量使用。事实上，只有少数产品被接受并作为正式药物销售[59]。为了废除以患者命名的产品，欧洲议会最近承认过敏原为医药产品，它需要按照为所有药物制定的程序进行生产，并在临床试验的所有阶段遵循注册档案，以获得上市许可[60,61]。
最后，最重要的知识缺口是缺乏能够预测每个个体对AIT反应的生物标记物（无论是单个还是集合）。这将是该领域未来研究中最相关的挑战。
结  论
近10年来AIT迅速进化。使用更多和更好的特征化和标准化的提取物和大规模的试验提供了重要的信息。特别是一些AIT产品对成人哮喘的疗效已被证明。这再次引起了人们对儿童哮喘的兴趣，因为可获得的相关数据较少。试验和meta分析证实了AIT对哮喘儿童的总体安全性和有效性，尤其是SLIT，尽管试验和meta分析在很大程度上是不一致的。一个重要的方面是最近在一项针对草过敏儿童的大型研究中确认了其预防效果（降低哮喘发展的风险），这也需要对其他过敏原进行确认。
针对儿童哮喘和AIT的研究体现并明确了一些主要的知识空白，包括缺乏以哮喘参数为主要结果的精心设计的大型试验、开始AIT的最佳年龄、最佳治疗时间、精准判断需要治疗的孩子（同样是在预期的预防效果的情况下）。可能最重要和最紧迫的未确定方面是缺乏生物标志物来预测AIT在每个个体中的疗效。
因此，虽然AIT在儿童哮喘中的应用已经做了大量的实验工作，但对这一论点的认识还有待提高。
翻 译：成 熙
校 对：林思思
原文来源：Curr Opin Allergy Clin Immunol
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